毕业论文 题 目：水相铜催化C-N偶联反应配体 5-吡咯烷-2-四氮唑的合成研究院 （系）： 化学化工学院 专 业： 应 用 化 学 学 号： 姓 名： 指导教师： 完成日期： 2011年6月10日 1目录1. 文献综述 21.1 引言 21.2 铜催化C-N偶联反应 31.2.1 N,N-型配体在C-N偶联反应中的应用 41.2.2 O,O-配体在C-N偶联反应中的应用 61.2.3 N,O-配体在C-N偶联反应中的应用 71.2.4 其它类型配体在C-N偶联中的应用 91.3 5-吡咯烷-2-四氮唑的简介 101.4本论文研究思路与研究内容 112. 实验部分 122.1 试剂与仪器 122.1.1 试剂 122.1.2 仪器 122.2 实验内容 122.2.1 反应路线 122.2.2化合物2的合成 132.2.3 化合物3的合成 132.2.4 化合物4的合成 152.2.5化合物5的合成 152.2.6化合物6的合成 162.3实验过程中出现的问题的讨论 163．结论与展望 18参考文献 19附录 21致 谢 22水相铜催化C-N偶联反应配体-5-吡咯烷-2-四氮唑的合成研究 摘要：本论文结合文献报道的配体结构，设计合成了一种新的催化剂配体-5-吡咯烷-2-四氮唑。
我们以苄氧羰基-L-脯氨酰胺为起始原料，经过三步反应，以35.9%的总产率合成了目标化合物-5-吡咯烷-2-四氮唑，通过1H NMR和ESI-MS对其结构进行了表征 关键词：配体，合成，5-吡咯烷-2-四氮唑Abstract: In this paper, based on the ligand structure reported in the literature, we have designed and synthesized a new catalytic ligand-hydrazide-5-(pyrrolidin-2-yl)-1H-tetrazole in 35.9 % yield by three steps with benzyloxycarbonyl-L-prolinamide as start material, and the structure was characterized by 1H NMR and ESI-MS. Keywords: ligand, Synthesis, 5-(pyrrolidin-2-yl)-1H-tetrazole1. 文献综述1.1 引言有机含氮化合物（即分子中含有C-N 键的有机化合物）是一类非常重要的化合物，它不仅广泛存在于各类具有生理活性的天然产物、药物中，也是诸多化工材料的重要组分，有些更是生命活动不可缺少的物质[1]。
因此在一些结构简单的含氮化合物基础上构建新的C-N键对这类化合物的合成显得尤为重要，而对这一领域的研究工作也一直是有机化学的热点之一Jourdan反应[2]、Ullmann反应[3]、Goldberg[4]反应是早期用于构建C-N键的主要方法但它们往往需要较高的反应温度(高于200 ℃)、强碱的参与、大大过量的亲核试剂，以及大量铜粉尽管如此，多数这类反应仍不能得到较好的选择性和较高的产品收率直到20世纪80年代初，钯催化剂首次实现了溴苯的胺化反应[5]，此后从20世纪90年代开始这一方法在Buchwald，Hartwig等许多研究小组的努力下得到了不断完善，并逐渐发展成了一种重要的C-N键构建方法（Buchwald-Hartwig交叉偶联反应）尽管此法在选择性和产品收率上具有显著优势， 但钯催化剂高昂的价格、较强的毒性以及对高毒性含磷配体的依赖却严重制约了它在很多领域的工业化应用针对上述问题，开发廉价、低毒、高效的催化体系便成了这一研究领域更为迫切的需要1998年，Ma[6]等研究发现在CuI的催化下，卤代芳烃与α-氨基酸可以在较低的温度下(90 ℃)完成C-N交叉偶联反应得到N-芳基-α-氨基酸，并以此法合成了药物Benzolactam-V8。
之后，Buchwald[7]等又相继报道了(CuOTf)2•PhH能在110～125 ℃催化完成卤代芳烃与咪唑的C-N 交叉偶联反应至此，铜作为一类廉价低毒的催化剂已初步显示出了其在这类反应中的催化潜力这些研究结果也因此引起了广大化学工作者的浓厚兴趣，经过近十年的发展，铜催化的C-N交叉偶联反应也在诸多方面得到了补充和完善1.2 铜催化C-N偶联反应近年来，越来越多的有机合成反应在水溶液或含水介质中成功实现，但是关于水相体系中铜催化的Ullmann型C-N偶联反应研究的报道还非常有限，并且大多具有很强的底物局限性因此，发展一种适用范围广且反应条件温和的水相铜催化的N-芳基化方法无论对于科学研究还是实际应用都具有重要的意义1993年，Pellón等人[8]首次报道了无配体的水溶液中铜催化的C-N偶联方反应，但底物适用性较窄，仅局限于邻位带有羧酸的芳基卤代物和胺的反应Ma等人[9]以CuI为催化剂，K2CO3为碱，DMF和少量水为反应溶剂，成功实现了芳香溴代物和碘代物与氨基酸的C-N偶联反应，并且该方法成功应用到生物活性分子SB-214857的合成中，作者发现少量的水可以有效促进反应的进行。
与Ma等人报道的相似，Fu [10]和Buckwald [11]也发现了类似的现象微波辅助加热作为一种高效快速的加热方式，近年来也应用到水相铜催化的C-N偶联反应中，据报道可有效提高反应速率，缩短反应时间国内，王晔峰等[12]人对铜催化的C-N交叉偶联反应的最新研究进展作了详细的叙述，并按照反应中含氮化合物种类的不同将亲核试剂分为氨基酸、胺、酰胺、含氮芳香杂环化合物、其它含氮化合物五类，对各类亲核试剂参与反应的体系做了全面归纳许华建等人对铜催化碳-杂键偶联反应的近来几年的研究进展做了详细的综述下面根据配体的不同结构，简单介绍它们在C-N偶联方面的应用1.2.1 N,N-型配体在C-N偶联反应中的应用 文献报道的主要类型的N,N-型配体如图1所示图1 2001年，Buchwald等[13]第一次使用了N,N-型配体在铜催化的C-N偶联反应中，催化卤代芳环与酰胺的反应（图2）图22006年Buchwald等[14]用4,7-二甲氧基-1,10-邻二氮杂菲（L1）作为一种高效的配体被用于温和条件下铜催化咪唑同碘（溴）代芳烃的N-芳基化多种受阻及功能化咪唑同卤代芳烃的转换都能以很高的产率进行。
Buchwald等[15]又在2007年将4,7-二甲氧基-1,10-邻二氮杂菲（L1）用于温和条件铜催化下咪唑、苯并咪唑同碘（溴）代芳烃的N-芳基化在对体系进一步优化后发现，加入聚乙烯二醇可以加快反应速率，相应的多种产物都已很高的产率被合成出来，卤代（杂）芳烃的偶联反应在较低温度的温和条件下也有不错的产率（图3）图3You等[16]通过最少量的原料结果简短的步骤，以很高的产率合成了一种新的配体吡咯烷基甲基咪唑，在该配体和Cs2CO3存在的条件下，结果高效温和的铜催化咪唑可同溴（氯）代芳烃进行N-芳基化过程另外，在卤代烃上也允许诸如酯、腈、硝基、游离羟基、自由初级胺等官能团的出现还研究了其他富电性的氮杂环（如吡咯、吡唑、吲哚、苯并咪唑、三唑等），并以很好的产率生成了相应的N-芳基唑产物（图4）图42007年Wong等[17]使用一种新型配体9-AJ（9-azajulolidine）催化卤代芳环和二苯胺的C-N偶联反应加入该配体是的反应速率得到非常大的提高（图5）图51.2.2 O,O-配体在C-N偶联反应中的应用2002年Buchwald研究组[18]首次尝试了O,O-配体在一系列的的二醇类配体中发现结构简单并且廉价的乙二醇取得了非常良好的效果（图6）。
图6接下来，Buchwald等[19]开发出了新型的O,O-配体，他们采用了N,N-二乙基水杨酰胺为配体CuI催化一系列溴代芳基化合物与烷基伯胺之间的C-N偶联在使用DMF作为溶剂或者无溶剂的条件下都取得了良好的产率（图7）图7在2006年Buchwald等[20]又尝试了一系列二酮配体，如图8所示图8 二酮配体其中第4个配体在下面反应体系中取得了最高的产率（图9）图9Buchwald研究小组[21]又进一步研究了他们开发的O,O-型配体在相同的反应体系中使用O,O-型配体和使用N,N-型配体取得的产物完全不同使用O,O-型配体时只获得了C-N偶联的产物而上文介绍使用N,N-型配体时该反应只获得了C-O偶联的产物（图10）图101.2.3 N,O-配体在C-N偶联反应中的应用马大为等[22]首次实现了CuI催化的α-氨基酸及β-氨基酸酯与卤代苯的偶联反应基于这一研究成果，他们考虑到氨基酸对于Ullmann型N-芳基化可能具有促进作用因此，以碘苯和苄胺的反应为模型，考查了一系列氨基酸对于C-N偶联反应的促进作用由于氨基酸本身含有氨基，也可以发生N-芳基化反应，一次，主要选择了N-取代或N,N-二取代的氨基酸进行比较。
结果发现，各种氨基酸对于该偶联反应都具有不同程度的促进作用，对于相同结构的氨基酸，N-取代的比N,N-而取代的活性略高，其中尤以N-甲基甘氨酸的活性最好（图11）图11马大为研究组[23]在之前研究成果的鼓舞下研究了更多的N,O-配体他们使用N,N二甲基甘氨酸配体与CuI分别在室温至80℃的条件下催化卤代乙烯衍生物与氨基化合物或氨基甲酸酯的偶联（图12）图12随后马大为等[24]又在2005年尝试了N-甲基甘氨酸、N,N-二甲基甘氨酸和L-脯氨酸为配体，CuI催化了碘或溴代芳烃与氨基化合物或含氮杂环间的C-N偶联该反应在较低温度下也取得一些列高产率的化合物（图13）图131.2.4 其它类型配体在C-N偶联中的应用由于大多数铜盐在有机溶剂中都难溶，因此许多铜催化的碳杂偶联反应为非均相状态，而需要较高的反应温度Venkataraman等[25]以CuBr和PPh3为原料简单地合成了可溶且对空气稳定的络合物Cu(PPh3)Br，并成功催化了芳香碘代物的氨基化反应，反应温度只需110-120℃，且该络合物对于合成高位阻的三苯基胺类化合物也同样有效之后，他们[26]又在此络合物基础上进行了改进，合成了同样易溶于多种有机溶剂且空气稳定的铜络合物Cu(PPh3)和Cu(neocup)(PPh3)Br，不仅可以催化碘苯与二苯胺的反应，而且对于溴苯和氯苯也同样有效（图14）。
图14但是由于含磷化合物具有一定的毒性，并且环境不友好，所以没有进一步的研究2-二本磷酸酯吡咯烷（DPP）作为一种性的配体使用在Cu催化芳基胺基偶联反应中，2005年，Fu等采用DPP做为配体合成了一系列芳基胺基偶联产物（图15）图15从上面所举的例子以及许多报道的许多成功例子看来，铜催化碳杂健偶联的反应相较于过去，应该说取得了长足的发展，但是机理认识上相对滞后，配体和金属盐相互作用的具体机理不是很清楚，因此阻碍了对该反应更为深刻的认识，也给甄选更优秀的配体恻然增强铜盐的反应活性带来很大的困难正是这些原因，一定程度上阻碍了铜盐作为一种优秀的催化剂被应用到其他反应中，也成为目前铜催化反应研究的一个瓶颈因此，要取得铜催化反应的进步，首先要。