单击此处编辑母版标题样式,,,,*,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,生产管理系统,,1,,生产管理系统,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,,二、生产管理系统,,（一）生产系统GMP管理,,生产过程管理,,批生产记录(物料平衡）,,设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）,,实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法,,工艺验证（主要工艺参数确认）,,防止污染及交叉污染,,实例：固体制剂全密闭物料运转系统防止粉尘交叉污染,,（二）生产管理系统检查,,固体制剂审计检查,,无菌生产审计检查,,包装生产审计检查,,固体制剂审计检查,,生产管理系统检查主要内容及易出现的问题,,四、GMP自检方法实践的一点体会,2,,生产管理系统,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,,（一）人员控制系统,,（二）公用工程控制系统,,（三）设备控制系统,,（四）物料控制系统,,（五）生产过程控制系统,,（六）质量检测控制系统,,（七）文件控制系统,,（八）验证控制系统,,（九）用户投诉控制系统,,3,,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,（一）人员控制系统,,-在药品生产过程中，人是最大的变量，控制好人的因素对保证产品质量至关重要。
组织机构,,-职务说明书（任职条件）,,-培训,4,,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,（一）人员控制系统,,（一般组织机构图）,董事长,总经理,人力资源部,生产管理部,技术质量部,资金财务部,市场营销部,办公室,物料部,生产车间,工程部,行政部,质量部,技术中试部,信息中心,市场部,销售部,,QC,,,QA,,前处理车间,制剂车间,外用药车间,原料药车间,5,,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,（二）公用工程控制系统,公用工程系统,空气净化调节系统,工艺用水处理系统,压缩空气与真空系统等,技术标准,操作规程,日常监测规程,清洁、消毒、灭菌规程,维护保养规程,6,,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,（三）设备控制系统,,对生产设备的控制主要分为验证、运行、维护三个阶段,7,,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,（四）物料GMP管理系统,物料控制系统,工序之间转移,发放与使用,仓贮控制,物料验收,供应商认证,8,,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,生产过程控制系统,,生产过程质量监控功能图,总经理,技术质量部,质量部,QC,QA,前处理车间,制剂车间,外用药车间,原料药车间,前处理车间,制剂车间,外用药车间,原料药车间,前处理车间,制剂车间,外用药车间,原料药车间,外用药车间,原料药车间,前处理车间,制剂车间,外用药车间,原料药车间,前处理车间,制剂车间,外用药车间,原料药车间,9,,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,质量检测控制系统,质量检测控制系统,实验室管理,标准操作,标准规定,检验器具、仪器的校正,标准菌株的管理,滴定液的管理,标准品、对照品的管理,质量标准的管理,检验规程,各种检验仪器的操作规程,实验室安全管理规程,实验室清洁管理规程,留样稳定性观察管理规程,检验记录的管理规程,10,,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,文件控制系统,,,,文 件 系 统,,,,,,管理标准（MS）,,标准,技术标准（TS）,,,操作标准（OS）,,文件系统,验证文件（V）,,,批生产记录（BPR）,,检验记录,,记录,质量管理记录,,,设备操作维护保养记录,,销售记录,,有关单、卡、证、牌、帐,,其它记录,11,,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,文件控制系统,,新文件产生流程图,有关部门,文件起草申请单,标准,,草案,标准,,编号,,题目,QA审核,主管总监审批,QA分发,12,,一、建立健全药品生产过程质量保证体系,用户投诉控制系统,,用户意见处理规程,,退货处理规程,,用户访问管理规程,,产品回收规程,,不良反应报告处理规程,13,,二、生产管理系统,生产过程GMP管理系统,,生产过程质量监控功能图,总经理,技术质量部,质量部,QC,QA,标准化管理,供应商审计,物料仓储检查,原料药车间质量检查,前处理车间质量检查,制剂车间质量检查,外用药车间质量检查,工程保障检查,质检过程控制,批审核放行,GMP自检,技术档案管理,用,,户,,投,,诉,包装材料检查,工艺用水检查,原辅料检验,半成品检验,成,,品,,检,,验,微生物检查,无,,菌,,检,,查,稳定性考察,洁净度检查,14,,二、生产管理系统,生产过程GMP管理系统,,生产原始记录审核、归档流程图,不,,合,,格,操作人员,填 写,生产原始记录,车间主管,审核签字,QA审核签字（数据汇集）,QA经理审核放行,按批号归档保存,不,,合,,格,15,,二、生产管理系统,生产过程GMP管理系统,,☆以验证为依据，建立生产过程控制的软件体系,,☆建立产品工艺规程和岗位操作规程及批生产记录,,☆建立产品物料平衡管理规程，并规定物料平衡限度,,生产过程GMP管理系统（物料平衡）,（活要见人，死要见尸）,,物料的批平衡,,-物料平衡的目的？,,100％的投料,,防止错用、混用的事故发生,,-物料平衡限度标准的设定？,,以往的实际情况,,参照同行的经验,,统计的结果,,定期的修订（二年）,,-物料平衡的控制,,从供应商的原包装开始控制,,工序与整个批次的平衡,16,,二、生产管理系统,生产过程GMP管理系统,,,污染与混淆的控制,,每批生产结束清洁、清场；每批生产开始检查确认,,不同产品、规格的生产不在同一操作间同时进行；,,操作间、设备、容器、物料均有明显状态标志；,,生产过程中有防止粉尘产生和扩散的措施。
应有批清场SOP,日清场SOP，周清场SOP）,17,,二、生产管理系统,设备清洁和清洁验证（目录）,,GMP的要求,,设备清洁的目的,,设备清洁工作现状,,污染物的来源,,清洁作用机理,,清洗介质的选择,,清洁剂的选择,,设备清洁方法,,清洁工作的发展趋势,,设备清洁验证的时机,,清洁验证的的检测对象,,清洁验证产品与设备分组,,残余物限度的确定,,分析方法的选择,,取样方法的选择,,设备清洁和清洁验证（略）,18,,二、生产管理系统,生产过程GMP管理系统,（换品种清场QA检查程序）,按SOP进行清洁、清场,QA在规定点擦试取样,QC检测残余物,结果高于标准,结果低于标准,QA发放清场合格证,超过规定效期,车间换品种生产,19,,二、生产管理系统,工艺验证（主要工艺参数确认）,,工艺验证,剂型,参数,,方 法,,,,,,片,,,,剂,,,,,粉碎过筛,原辅料细度,筛析,,,,制,,,,粒,,,混合时间,记录,,,粘合剂用量、混合时间,记录,,,干燥温度、时间,记录,,,颗粒均匀度,含量测定,,,颗粒水分含量,水分测定法,,,颗粒分布及流动性,筛析、松密度、堆密度、休止角,,,压,,片,,外观,目测,,,片重、硬度,检测,,,含量、均匀度、崩解时限,按质量标准进行检测,,原,,,料,,,药,,,单元,,反应,,配料比,称量检测,,,反应条件,检测、记录,,,收率,计算,,,中间体质量,检测,,,精干包,,精制、干燥条件,检测记录,,,收率,计算,,,成品质量,按质量标准进行检测,验证周期,,1、新产品投产前进行工艺验证；2、生产工艺发生重大变更时进行验证。
20,,二、生产管理系统,生产管理审计检查清单（包装）,,1．SOPs,,是否有部门SOP索引和全套SOPs?,,索引和SOPs是否是最新版本?,,S0PS是否按照索引进行组织?,,2．人员,,选3名该部门的工作人员，检查其培训记录；,,在上一年是否经过下列培训：,,GMP,,SOP,,包装技术,,提问几位人员，了解其岗位操作知识；,,人员是否能熟练地按照有关的S0P进行操作；,,所有人员是否能按照SOP要求进行着装必要时，是否戴口罩和手套?,,是否罩住头发和胡须?,,3．设施,,设施维护是否良好?,,设施是否保持整洁有序，有足够的空间摆放设备和便于操作?,,工作结束后是否保持整洁?,,工作区是否有明显的状态标识以指示正在加工的产品的名称和批号?,,不同包装线之间是否有适当隔离以防止混淆和／或交叉污染?,,包装线上所有产品或内包装材料暴露的场所是否加保护以预防可能出现的产品污染?,,对湿度敏感的药品进行包装时，是否控制相对湿度?,,检查近期包装的对湿度敏感的药品的包装记录，在批记录中是否有相对湿度的记录?,,相对湿度是否符合规格标准?,21,,二、生产管理系统,生产管理审计检查清单（包装）,,4．清洁程序,,是否有书面的包装设施的清洁程序?,,是否有按照此清洁程序进行清洁的记录?,,是否有书面的包装设备的清洁程序?,,同一产品不同批之间；,,不同产品生产批之间．,,程序是否是针对某一设备?,,程序是否规定设备的那些部件必须拆卸后清洗?,,清洁程序是否经过验证?,,检查正在分装产品的设备的记录卡，是否按规定填写相关信息?,,5．清场程序,,观察人员的清场操作。
在工艺的每个阶段是否由一人清场，然后由另外一人核实?,,在包装材料进入前，对现场进行检查，其是否清洁，且无任何上一批的物料?,,包装材料是否通过加盖的推车运来?,,包装材料是否经过核实以确保是最新的版本,,并且是本次包装需要的?,,是否核实包装材料的数量与仓库分发的数量一致?,,是否由QA按照批记录核实包装材料上的批号和有效期?,,每种包装材料(标签、套盒等)的监测代码(条形码)是否输入机器?,,是否通过改变代码对每种包装材料的监测代码(如条形码)进行挑战试验?,,是否包括在书面程序中?,,开始工作前，是否对标签测试装置进行挑战试验?,,核对是否是SOP的要求?,,核对记录是否包括在批记录中?,,开始工作前，是否对套印测试装置进行挑战试验?,,核对是否是SOP的要求?,,核对记录是否包括在批记录中?,,22,,二、生产管理系统,生产管理审计检查清单（包装）,,6．主包装材料文件,,是否有全套包装材料文件并附有该部门包装的所有产品的包装材料的样品?,,是否有维护和更新这些文件的书面程序?,,所有在该套文件中的包装材料的样品是否经QA批准?,,7．工作程序,,是否有本部门每天核对包装材料用量平衡的书面程序?,,是否有记录表明执行了这些程序?,,所有设备是否有有效的校准标签?,,整个灌装期间用于保护产品的有机玻璃盖是否盖着?,,灌装干粉时，当灌装量达不到要求时，是否有重新灌装的书面程序?,,该批所用的所有包装材料样品是否附于批记录?,,是否有用于包装材料用量平衡的书面程序?,,核对平衡计算，剩余包装材料计数准确吗？,,平衡计算是否考虑被拒绝的包装材料？,,如果已分发的包装材料不够用，是否有追加包装材料的书面程序?,,程序要求：,,在追加前需经QA同意吗?,,使用前需要QA核实吗?,,是否记录在批记录中，包括追加的包装材料的样本?,,是否按照程序执行?,,是否有在每一批包装结束时对包装区进行清理和检查的书面程序?,,上一批包装结束后，并在新的一批进入包装区之前，是否立即对上一批进行批量计算?,,产量计算是否由另外一人独立核对?,,剩余的套印的包装材料是否在包装完成时销毁?,,是否有包装完成后销毁或退回剩余包装材料的程序?,,是否按照程序执行?,,部门中是否有分别存放待销毁的包装材料和拒绝产品的存放地?,,23,,三、生产管理系统,生产管理审计检查清单（包装）,,8．过程控制,,检查正在包装的批记录。
是否有过程控制记录?,,如果包装操作连续进行超过一个班次，是否有对所有电子控制进行再核实的书面要求?,,是否有对包装产品进行检查的书面程序以确保贴签正确?,,包装结束后是否取样并进行目测贴签正确?,,检查结果是否包括在批记录中?,,9．设备确认,,检查正在包装的批记录是否有过程控制记录?,,如果包装操作连续进行超过一个班次，是否有对所有电子控制进行再核实的书面要求?,,是否有对包装产品进行检查的书面程序以确保贴签正确?,,包装结束后是否取样并进行目测贴签正确?,,检查结果是否包括在批记录中?,24,,,无菌制剂,1. SOPS,,2. 人员,,3. 设施,,4. 设备操作,,5. 生产程序,,6. 批记录,,7. 关键系统,,8. 监测,,9. 设备验证,25,,,无菌制剂,有部门SOP索引和全套SOPs,,索引和SOPs是否是最新版本?,,SOPs是否按照索引进行组织?,1. SOPS,26,,无菌制剂,,选3名该部门的工作人员，检查其培训记录的更新情况；,,在上一年是否经过下列培训：,,GMPs,,S0PS,,无菌生产操作技术,,提问几位人员，了解其具备的岗位知识．,2. 人员,27,,无菌制剂,在洁净室操作时，是否能按照有关SOP准确着装：,,观察人员更衣，是否准确按照SOP进行?,,每一更衣室是否有准备好的工作服?,,检查准备好的工作服：,,包装是否封口?,,包装标签上是否有有效期?,,包装是怎样灭菌?,,灭菌是否符合有关GMP要求?,2. 人员,28,,,无菌制剂,,设施维护是否良好，并保持整洁，有足够的空间摆放设备和便于操作?,,是否有记录以证明按有关SOP进行了清洁?,,清洁剂应有标签，并标明其来自于库房：,,所用的清洁溶液是否与SOP要求一致?,,清洁溶液是否按SOP要求标明其有效期?,,是否有配制记录?,,清洁溶液配制；,,溶液是否经除菌过滤?,,检查工作结束是否清场．,3. 设施,29,,无菌制剂,,设备设计是否符合要求?,,与产品接触的表面不与产品发生反应、不吸附产品、不污染产品或以任何形式影响产品。
是否有主要设备及部件的专门清洁程序?,,包括需要拆洗的说明；,,按照SOP执行吗?,,选一台设备，检查其记录：包括职责卡和清洁清单设备是否有清洁状态标志?,4. 设备操作,30,,无菌制剂,是否有物料从传递窗进入洁净区SOP?,,是否有报警装置以预防进入洁净区和非洁净区的门同时打开：,,传递窗,,蒸汽灭菌柜,,灭菌烘箱,,是否有经批准和验证过的装载方式并按此执行?,,蒸汽灭菌柜,,灭菌烘箱,,,对装载后的烘箱进行检查，并与批准过的装载方式比较．,4. 设备操作,31,,无菌制剂,检查蒸汽灭菌柜最近一次灭菌操作记录图．时间和温度参数是否符合相关S0P的要求?,,蒸汽灭菌柜的通风过滤器是否有维护记录：,,更换频率?,,完整性测试结果?,,,记录符合SOP要求吗?,,是否有冻干循环SOP?,,操作前，操作参数是否经主管人员核实?,4. 设备操作,32,,无菌制剂,检查一个产品冻于循环改变的记录，是否按改变控制程序进行?,,是否有经批准的冻干机装载方式?,,是否有维护记录：,,氮气过滤器的更换?,,压缩空气过滤器更换?,,过滤器完整性测试?,,,记录是否符合SOP要求?,4. 设备操作,33,,无菌制剂,有冻干机清洁记录吗：,,同一产品不同批之间?,,不同产品之间?,,在每个生产批之间是否有冻干机灭菌记录?,,冻干机的排水口气密吗?,4. 设备操作,34,,无菌制剂,检查称量设备(天平)的核对记录：,,记录填写是否完整、准确?,,结果是否在规格标准之内?,,如果不在规格标准之内，是否有采取补救措施的记录?,,目测核对用的砝码：,,维护是否良好?,,是否有有效的校准标志?,5. 生产程序,35,,无菌制剂,工作区是否标明生产的产品的名称和批号?,,产品和组分暴露区域的空气是否为100级?,,所有组分的处理是否在100级区进行以防止偶然的污染?,,已灭菌的组分超过时间限度后是否搬出清洁区?,,重新灭菌吗?,,程序经过验证吗?,,是按照有关SOP进行验证吗?,5. 生产程序,36,,无菌制剂,除菌过滤器是否来自库房并经核实可用：,,是否按相关SOP进行核实?,,除菌过滤器是否进行：,,使用前完整性测试?,,使用后完整性测试?,,是否有文件证明每批除菌滤器均通过了细菌阻留挑战性测试?,,除菌滤器是否经过验证?检查验证报告。
5. 生产程序,37,,无菌制剂,在过去的一年里，有多少过滤器完整性试验不合格?,,对产品溶液采取何种措施?,,是否有文件记录?,,所有容器和器具都有洁净状态标志吗?,,容器标有产品、批号和工艺步骤吗?,,观察处于生产中的一个工作站：,,现场有生产指令吗?,,生产指令齐全吗?,,严格按照生产指令执行吗?,,实时填写记录和签名吗?,5. 生产程序,38,,无菌制剂,半成品溶液的存放符合时间限度要求吗?,,过滤前?,,灌装前?,,灭菌前?,,,半成品溶液的存放是否符合相关SOP?,,用于调节pH的溶液有配置记录吗?,,记录是否有两个人的签名?,,是否按照书面程序记录?,,观察洁净室操作人员的灌装操作，包括设备的设置．,,是否按照相关SOP进行无菌操作?,5. 生产程序,39,,无菌制剂,检查正在生产的一批的批记录：,,产品：,,批号：,,,,主配方是否从原始文件复印并有签名?,,主配方如有改变，开始前是否经QA同意?,,对已完成的操作，记录是否完全、准确?,,无菌过滤开始和结束时间是否有记录?,,过程控制结果是否在规定的限度之内?,,所有相关的灭菌图表是否经标记／核实／认可，并附于批记录?,6. 批生产记录,40,,无菌制剂,选定最近签发的3批：,,批文件是否能迅速获得并容易检索?,,有关信息的填写是否完全、准确：,,原料的称量,,生产方法,,灭菌及冻干图,,工艺控制,,包装标准,,实验室结果,,生产改变报告(如果有变异),6. 批生产记录,41,,无菌制剂,选定最近签发的3批：,,工艺控制结果是否符合规格标准?,,如果不符合，是否对采取的措施进行记录?,,每一生产步骤的产量计算是否符合相关的S0P?,,如果不符合，是否有生产改变报告并作调查?,,是否在每一生产步骤都进行产量计算?,,混合,,过滤,,灌装,,目测,,贴签,,包装,6. 批生产记录,42,,无菌制剂,选定最近签发的3批：,,产量计算有第二人核实吗?,,是否有清场记录?,,对填写记录的修改是否符合要求并签名?,,环境检测结果符合规格标准吗，,,如果不符合，是否采取适当的措施?,,实验室测试结果符合规格标准吗?,,如果不符合，是否采取适当的措施?,,是否所有批记录均经QA人员审核、签名和日期、并作出处理(发放或拒绝)决定?,6. 批生产记录,43,,无菌制剂,下列系统是否有验证／校准标签，并标明在有效期内?,,纯蒸汽系统,,注射用水系统,,HVAC系统,,压缩空气系统,,氮气系统,7. 关键系统,44,,无菌制剂,检查上述系统的维修保养记录，是否包括整个历史?,,过滤器的更换,,过滤器完整性测试数据,,系统的灭菌,,系统的清洁及钝化,,检查注射用水的温度和导电率记录：,,符合相关的SOP的要求吗?,,如果不符合，有文件证明采取了措施吗?,7. 关键系统,45,,无菌制剂,压力、温度和相对湿度监测探头是否有有效的校准标签?,,检查上月的压力、温度和相对湿度记录是否符合相关SOP所述的规格标准?,,是否有不符合并采取措施的记录?,,记录是否符合相关SOP的要求?,,检查控制生产区的空气取样计划：,,微生物监测是否是在计划规定的取样点?,,粒子监测是否是在计划规定的取样点?,,提问取样人员．他／她对取样时间和方法是否有足够的知识？,8. 监测,46,,无菌制剂,检查审计前3个月的微生物监测结果：,,监测频率是否与相关SOP相符?,,测试是否按照SOP进行?,,如果不是，是否有文件证明?,,结果超过限度时，是否按相关SOP采取纠正措施?,,是否对微生物进行鉴别?,,是否应用追踪系统从粒子计数高的那一天灌装的一批开始调查?,8. 监测,47,,无菌制剂,从上一年开始检查监测空气变化的结果：,,是否符合相关的规格标准?,,如果不符合，是否有采取措施的记录?,,检查全年对无菌压缩空气和氮气的测试记录：,,是否符合相关的规格标准?,,如果不符合，是否有采取措施的记录?,,从上一年开始检查空气流速测试的结果：,,是否符合相关的规格标准?,,如果不符合，是否有采取措施的记录？,8. 监测,48,,无菌制剂,是否对无菌溶液按照相关SOP要求的频率进行生物负荷监测?监测结果满意吗?,,检查注射用水监测结果(从上一年开始)：,,是否符合相关的规格标准?,,如果不符合，是否有采取措施的记录?,,检查纯蒸汽监测结果(从上一年开始)：,,是否符合相关的规格标准?,,如果不符合，是否有采取措施的记录?,8. 监测,49,,无菌制剂,是否有经认可的所有生产设备和关键系统的年度验证计划? 是否按计划执行?,,选定3项(至少包括一个关键系统)／检查其IQ／OQ/PQ报告：,,设备是否有独有的编号便于识别?,,设备／系统中的关键仪器是否有有效的验证标签?,,核实设备／系统的仪器包括在验证报告中．,,验证报告是否完整，并表明设备或系统是按重复和可靠的方式运行?,,验证报告是否经有关人员认可?,,报告填写是否完全、准确?,9. 设备验证,50,,无菌制剂,无菌培养基灌装操作是否按相关SOP进行?,,是否有文件证明在过去的一年里所有班次的人员都参加了成功的培养基灌装试验?,,检查在过去一年里进行培养基灌装试验结果．核对每一产品班组、每一灌装间和设施．试验结果表明工艺处于控制之下吗?,,当培养基灌装试验失败时，是否按照相关SOP采取了措施并有文件记录?,9. 设备验证,51,,生产管理系统,生产管理系统自检主要内容及易出现的问题,,1.生产工艺规程的执行情况。
2.生产岗位操作法、SOP（标准操作规程）的执行情况3.生产过程按工艺质量控制点要求进行中间检查4.批生产及包装记录的记载及管理情况5.生产工艺用水定期进行检查及验证情况6.生产现场环境卫生、工艺卫生执行情况7.清场制度执行情况及清场记录8.不合格品处理情况9.断电等突发事故的处理情况10. 原辅料及包装材料的领取发放、管理情况11．空气净化系统的维护、使用情况，维修保养、运行记录12．工艺用水系统的维护、使用情况，维修保养、运行记录13．设备的维护、使用情况，维修保养、运行记录14．计量器具的校验52,,生产管理系统,自检方法实践的一点体会,,组织机构（KPI－不仅要管数字，管结果，还要管“荣辱”,,√灵活多样，不拘一格,,√生产质量联合体,,√上下工序互查,,√分组分别检查（小组成员多方面人员组成）,,法规→检查条款→检查内容→检查方法（分解动作）,,不同周期重点检查部分内容，一年内至少全面检查二次点 线 面,,一批原料 物料的入、存、出 水系统,,一批辅料 相关批生产记录 空气净化系统,,一批包材 物料平衡 投诉,,换品种清场 清洁、清场 成品入、存、出,,验证 设备、设施,,检验、监测,53,,,,,谢谢大家！！！,54,,。