病毒学肝炎（讲义，2013）福建医科大学孟超肝胆医院 杨世达一、概述 病毒性肝炎是由甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起的以肝脏炎症和坏死病变为主的一组全身性感染病，临床特点为：疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常部分病例出现黄疸二、病原学 1、甲型肝炎病毒（HAV）：微小 RNA 病毒科中嗜肝 RNA 病毒属1.1 结构：球形，直径 27-32nm，无包膜，单股线状 RNA 共 7 个基因型,我国已分离 HAV 均为Ⅰ型1.2 血清型：只有 1 个，1 个抗原抗体系统感染后早期产生 IgM 型抗体(近期感染标志)，持续 8-12 周，IgG 型抗体长期存在(既往感染的标志)1.3 抵抗力：较强，耐酸碱,对紫外线、甲醛、氯敏感 1.4 易感动物：黑猩猩、狨猴、狒狒等2、乙型肝炎病毒（HBV） 嗜肝 DNA 病毒科正嗜肝 DNA 病毒属2.1HBV 形态结构（图解）：大球形颗粒（Dane 颗粒）小球形颗粒、丝状或核状颗粒Dane 颗粒分为包膜与核心两部分（图解） 包膜：含 HBsAg、糖蛋白与细胞脂质核心：含环状双股 DNA、DNAP、HBcAg 是病毒复制的主体2.2 抵抗力对热、低温、干燥、紫外线、及一般浓度消毒剂均能耐受100℃10min、高压蒸气消毒灭活 0.5%过氧乙酸、0.2%新洁尔灭敏感2.3 基因组结构及编码蛋白（图解）基因结构 ①HBV-DNA 结构特点，3.2kb，部份双链环状 DNA②编码区（ORF） ，4 个主要编码区：S 区、C 区 、P 区、X 区 ③主要基因变异S 基因变异：以 a 决定簇变异意义大，见于疫苗、HBIG 应用后。
前 C 基因变异：产生 HBeAg 阴性变异株，致病力强P 基因变异：改变与某些抗病毒药物的结合位点，使病毒对药物的亲和力下降产生耐药毒株④抗原抗体系统 a．表面抗原抗体系统（HBsAg/抗 HBs）HBsAg：存在于三型颗粒中，分亚型（adw adr ayw ayr ） ，是 HBV 感染的主要标志，具有免疫原性，无传染性出现时间：HBV 感染后 1 周～12 周持续时间：急性自限性肝炎：6 个月内可消失，慢性肝炎或慢性 HBsAg 携带者：可持续阳性最早出现的血清学标志之一 HBsAg 阳性见于：乙肝的潜伏期、急性期、慢性乙肝、病毒携带、HBV 感染有关的肝硬化和原发性肝细胞癌 抗 HBs ①保护性抗体②出现时间：急性感染后期或 HBsAg 消失后PreS1 与抗 PreS1 PreS2 与抗 PreS2PreS1 早期出现，迅速转阴，提示病毒清除和病情好转持续阳性，提示感染慢性化PreS1、PreS2 为 HBV 存在和复制的标志抗 PreS1 及抗 PreS2 被认为是一种保护性抗体b．HBeAg/抗 HBe 系统HBeAg出现时间：略晚于 HBsAg慢性 HBV 感染时 HBeAg 是重要的免疫 耐受因子血清转换：常有病变活动的激化病毒复制及强传染性的指标抗 HBe出现时间：随着 HBeAg 的消失而出现抗-HBe 的出现标志着病毒复制减少、传染性降低c．HBcAg/抗 HBc 系统HBcAg 仅为病毒的核心成份，可存在于病毒颗粒中或肝细胞中，是病毒复制标志物。
抗 HBc 高滴度，病毒复制，常与 HBsAg 或/和 HBeAg 同时阳性低滴度：过去感染，常无病毒抗原，如 HBsAg、HBeAg抗 HBc-IgM：见于急性感染，病毒复制期（慢性感染）抗 HBc 出现时间：HBsAg 出现后 3～5 周抗 HBc IgM 感染后早期出现的抗体(多在发病第 1 周)抗 HBc IgG 出现较晚，可保持多年甚至终身2.4 分子生物学标志HBV-DNA 及 DNAP 是病毒复制最直接的标志与 HBV 复制和传染性有关的主要感染标志物：3、丙型肝炎病毒（HCV） 黄病毒科 丙型肝炎病毒属A.结构：单股正链 RNA，长 9.4kb，直径 30－60nm，有包膜B.抗原抗体系统：抗 HCV 是感染的标志C.HCV RNA 是病毒感染的直接标志D.基因型：共６个基因型，我国 1b 为主E.抵抗力：对有机溶剂敏感；10%氯仿可杀灭,煮沸５分钟等可灭活F.HCV 基因结构及编码蛋白（图解）4、丁型肝炎病毒（HDV） A．生物学特点，缺陷性病毒B．基因结构，环状单链 RNAC．感染后标志物：抗 HD-IgM、抗 HD-IgG、HDAg、HDV-RNA5、戊型肝炎病毒（HEV） A.结构：单股正链 RNA ，直径 27－34nm， 无包膜B.血清标志物：抗 HEV IgG、抗 HEV IgMC.基因型 1-4三、流行病学1、甲型肝炎：传染源：1）急性期病人 2）隐性感染者病前 2 周和 ALT 高峰期后 1 周，粪便排出 HAV 最多，病后 30 天仍有少数患者排病毒。
传播途径：粪-口：水源：粪便污染食物：水产蛤、毛蚶，毛蚶能浓缩 HAV 15 倍以上易感人群：抗 HAV 阴性者，感染后产生持久免疫2、乙型肝炎传染源：急、慢性患者和病毒携带者传播途径： 母婴传播 ：宫内感染围生期及分娩后(母婴传播主要方式) 血液、体液传播其他传播途径易感人群：抗 HBs 阴性者流行特征：地区性差异；性别差异；无明显季节性；以散发为主；有家族聚集性；婴幼儿感染多见3、丙型肝炎传染源： 急、慢性患者和病毒携带者传播途径： 输血及血制品注射、针刺等生活密切接触性接触母婴传播普遍易感4、丁型肝炎传染源和传播途径与乙型肝炎相似易感性：普遍易感5、戊型肝炎传染源和传播途径与甲型肝炎相似特点：暴发流行均由粪便污染水源所致隐性感染多见，显性感染主要发生于成人原有 HBV 感染或晚期孕妇感染病死率高有春冬季高峰抗 HEV 多在短期内消失5 型肝炎病毒的流行病学比较：甲型乙型丙型丁型戊型传染源急性病人隐性感染者急性病人慢性病人慢性病毒携带者（同乙型）(同乙型)(同甲型)传播途径粪-口体液（水平）：输血/血制品注射器/针制品/手术皮肤黏膜损伤性接触母婴（垂直）！（同乙型）（尤输血/血制品）(同乙型)(同甲型)易感性终身免疫较持久（产生抗-HBs 者）未明未明不持久流行特征可暴发秋冬(散发)全球不均衡散发/家庭集聚不明显全球不均衡散发/输血流行不明显全球不均衡散发不明显全球不均衡可暴发秋冬(散发)全球不均衡四、发病机制1、甲型、戊型肝炎 • 感染早期，病毒增值，肝细胞轻微破坏• 细胞免疫• 感染后期体液免疫2、乙型肝炎2.1 发病机制•以免疫反应为主，病毒直接损伤为次•免疫反应中以细胞免疫反应为主•迟发型超敏反应（次要）：效应细胞是 CD4＋Th 细胞•T 细胞毒反应（主要）：效应细胞是 CD8＋T 细胞•主要靶抗原：肝细胞膜上的 HBcAg、胞膜型 HBeAg•慢性化机制：免疫耐受是关键因素之一，HBeAg 的大量产生可能导致免疫耐受 2.2 慢性乙型肝炎自然病程（图解）2.3 HBV 复制过程（图解）2.4 乙型肝炎的转归与机体的免疫应答的关系无症状携带者：抗病毒免疫耐受状态。
急性肝炎：抗病毒免疫功能正常，病毒迅速清除，自身免疫反应是一过性慢性肝炎：抗病毒免疫功能低下，不完全免疫耐受，HBV 基因突变逃避免疫清除，自身免疫反应持续发展重型肝炎：抗病毒免疫应答过强3、丙型肝炎：肝细胞损伤机制HCV 直接杀伤作用宿主免疫因素自身免疫细胞凋亡慢性化机制（50%-80%慢性化，与年龄有关）HCV 高度变异性HCV 对肝外细胞的泛嗜性HCV 在血液滴度低，免疫原性弱4、丁型肝炎：•直接损伤•免疫损伤五、病理解剖 1、基本病变（图解）：弥漫性肝细胞变性坏死，同时伴有不同程度的炎症细胞浸润，间质增生和肝细胞再生变性：气球样变、嗜酸性变坏死：点状灶状碎屑桥接融合坏死炎症细胞浸润：淋巴细胞、单核细胞、浆细胞和组织细胞间质增生：Kupffer 细胞增生，间叶细胞、成纤维细胞增生，细胞外基质增多和纤维化形成2、各临床类型肝炎的病理特点急性肝炎： 以炎症、变性，点、灶状坏死为主，纤维化不明显（网状结构和胆小管正常）慢性肝炎： 除炎性坏死外，还有不同程度纤维化，甚至发展为肝硬化ASC： 10%肝组织正常，轻微病变 11.5～48.2%，部分为慢性肝炎甚至肝硬化，病变不均匀， 受取材部位影响。
肝衰竭：急性 坏死占 2/3 以上，无纤维增生，无肝细胞再生亚急性 坏死60%，GGT，AKP、TBA、CHO 等升高排除其他肝内、外梗阻性黄疸5、肝炎后肝硬化根据肝脏炎症 活动性：肝硬化的临床表现；慢性肝炎活动的表现静止性：肝硬化的临床表现根据肝组织病理及临床表现 代偿性：早期肝硬化，轻度门脉高压征失代偿性：明显肝功能异常，及失代偿征象(腹水、脾肿大、侧支循环形成)6、特殊人群肝炎的表现A、小儿病毒性肝炎：急性肝炎以甲肝为主，慢性肝炎以乙、丙型为主B、老年病毒性肝炎：急性肝炎以戊肝为主，发生肝炎病情较重C、妊娠期肝炎：病情重，产后大出血多见，重型肝炎比例高，合并戊型肝炎时病死率高八、实验室检查（1）肝功能检查及各生化指标特点血清酶测定：ALT、AST、LDH、CHE、GGT、AKP血清蛋白：白蛋白，α1 、α2、β、γ 球蛋白胆红素PTA血氨 血糖 血浆胆固醇 补体胆汁酸AFP肝纤维化（2）病原学检查1、甲型肝炎•抗 HAV IgM 早期诊断甲型肝炎的血清学标志•抗 HAV IgG 持续多年或终身，属于保护性抗体，具有免疫力的标志2、乙型肝炎• HBsAg 与抗 HBs• HBeAg 与抗 HBe• HBcAg 与抗 HBc• HBV DNA3、丙型肝炎• 抗 HCV IgM 和抗 HCV IgG • HCV RNA4、丁型肝炎• HDAg、抗 HD IgM 及抗 HD IgG、HDV RNA5、戊型肝炎• 抗 HEV IgM 和抗 HEV IgG• HEV RNA(3)影像学检查(4)肝组织学病理检查九、并发症：1、肝内并发症：肝硬化，肝细胞癌，脂肪肝2、肝外并发症：胆道炎症，胰腺炎，糖尿病，甲状腺机能亢进，再生障碍性贫血，溶血性贫血，心肌炎，肾小球肾炎，肾小管性酸中毒等。
3、肝衰竭并发症：肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征、继发感染十、诊断及鉴别诊断：1、诊断：A、流行病学资料•甲型肝炎：居住地、不洁饮食史、冬春季多发、儿童多见•乙型肝炎：输血、不洁注射史，HBV 感染者接触史，家族史•丙型肝炎：输血及血制品史、静脉吸毒、血液透析、多个性伴侣、家族史B、各型肝炎临床特点C、各型肝炎病原学诊断特点2、鉴别诊断：A、其他原因引起的黄疸：溶血性、梗阻性B、其他原因引起的肝炎：其他病毒所致的肝炎、感染中毒性肝炎、药物性肝损害、洒精性肝病、自身免疫性肝炎、脂肪肝及妊娠急性脂肪肝、肝豆状核变性十一、预后1、急性肝炎•多在 3 个月内临床康复•甲型肝炎病死率 0.01%•急性乙型肝炎 60%-90%康复，10%-40%转为慢性或病毒携带•急性丙型肝炎易转为慢性或病毒携带•急性丁型肝炎重叠 HBV 感染 70%转为慢性•戊型肝炎病死率 1%-5%，妊娠晚期病死率 10%-40%2、慢性肝炎•轻度慢性肝炎预后良好•重度慢性肝炎预后较差，80% 5 年内发展至肝硬化，部分转为肝细胞癌•中度慢性肝炎预后居于轻度和重度间•慢性丙型肝炎预后稍好3、肝衰竭•病死率 50%-70%•年龄较小，治疗及时，无并发症患者病死率低•急性患者存活者远期预后较好，多不发展为慢性肝炎和肝硬化•亚急性患者存活者远期多发展为慢性肝炎和肝硬化•慢性患者病死率达 80%4、淤胆型肝炎•急性者预后良好•慢性者预后差，容易发展成胆汁性肝硬化5、肝炎肝硬化•静止性代偿期生存期较长•活动性失代偿期预后不良十二、治疗1、治疗原则：休息、营养为主，辅以适当药物，避免饮酒、过劳和应用损肝药物。
2、急性肝炎治疗原则：急性期隔离，早期卧床休息，清淡易消化饮食，适当补充多种维生素，热量不足者应静脉补充葡萄糖；对症支持治疗；除急性丙型肝炎外，一般不采用抗病毒治疗3、慢性肝炎治疗原则：3.1 一般。