实体瘤疗效评价标准更新实体瘤疗效评价标准更新 1.0－－－－1.1 发表者：郑伟生 (访问人次：1683) 实体瘤的疗效评价标准 ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 、RECIST ) 细胞毒化疗药是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤作用，1979 年WHO ( World Health Organization ) 确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准20 多年来，这个标准被国内外的研究者和研究组普遍采用，但WHO的标准存在如下问题：(1)由WHO确定可评价的和可测量大小病灶的改变混为一体，疗效判断在各研究组间各不相同2)最小病灶的大小及病灶的数量亦无明确的规定3)PD的定义在涉及单个病灶还是全部肿瘤 ( 可测量肿瘤病灶的总和)不明确4)新的诊断病变范围的影像学方法，如CT和MRI己被广泛的应用因此，多年来造成了对于单个药物、联合化疗方案及治疗方法各研究组之间的疗效评价存在差异而难以比较，往往导致不正确的结论 针对以上问题，1994 年EORTC ( European Organization for Research and Treatment of Cancer )、美国NCI ( National Cancer Institute ) 和加拿大NCI在回顾普遍使用的WHO疗效评价的基础上，进行了充分的交流和讨论，以后又相继的召开了多次会议，讨论和完成尚未解决的问题，直至 1998 年 10 月在包括学术界、企业、官方当局的会议上取得了一致的意见。
在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，保留了WHO标准中的CR、PR、SD、PDRECIST首次在 1999 年美国的ASCO会议上介绍，并于同年的JNCI杂志上正式发表 抗癌药物的疗效评价至少包括三个不同的目的：(1)在早期临床试验中，客观肿瘤疗效是试验药物或方案的预期目的，其结果是决定该药物或方案是否值得进一步研究的依据，体现在II期临床研究中2)在许多临床试验中，对于某一病种的特殊病人群体，是否获益是该试验的预期目的，这些临床试验常常需要随机对照或历史对照在这种情况下，预期客观肿瘤疗效常用临床获益的其它方法代替最终研究目的 ( End points ) ，如到死亡时间 (Time to death、TTD)、疾病进展时间 ( Time to progression、 TTP )、 生存、 无进展生存 (Progression-free survival、 PFS )和包括生存质量 ( Quality of life QOL )的症状控制由于随机变量和选择的偏差、已知和未知因素的影响、在小样本和非随机对照临床试验中是难以 不受影响的，以致提供假阳性的结果。
一个新药或方案的最初评价最有效和经济的方法是在充足样本大规模的III期临床研究前先进行小规模的试验3)肿瘤疗效是临床医生、病人继续治疗和研究项目是否继续进行的依据 1. 肿瘤病灶的测量 (1) 肿瘤病灶基线的定义 肿瘤病灶基线分为可测量病灶 ( 至少有一个可测量病灶 )：用常规技术，病灶直径长度 ≥20mm或螺旋CT ≥10mm的可以精确测量的病灶 不可测量病灶： 所有其它病变 (包括小病灶即常规技术长径 <20mm或螺旋CT <10mm ) 包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳腺癌、皮肤或肺的癌性 淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊 性病灶 (2) 测量方法 基线和随诊应用同样的技术和方法评估病灶 临床表浅病灶如可扪及的淋巴结或皮肤结节可作为可测量病灶，皮肤病灶应用有标尺大小的彩色照片胸部X片：有清晰明确的病灶可作为可测量病灶，但最好用CT扫描CT和MRI：对于判断可测量的目标病灶评价疗效，CT和MRI是目前最好的并可重复随诊的方法对于胸、腹、盆腔，CT和MRI用 10mm或更薄的层面扫描，螺旋CT用5mm层面连续扫描，而头颈部及特殊部位要用特殊的方案超声检查：当研究的终点是客观肿瘤疗效时，超声波不能用于测量肿瘤病灶，仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和甲状腺结节，亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失。
内窥镜和腹腔镜：作为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛充分的应用，仅在有争议的病灶或有明确验证目的高水平的研究中心中应用这种方法取得的活检标本可证实病理组织上的CR肿瘤标志物：不能单独应用判断疗效但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，临床评价CR 时，所有的标志物需恢复正常疾病进展的要求是肿瘤标志物的增加必须伴有可见病灶进展细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别CR 和PR，区分治疗后的良性病变还是残存的恶性病变治疗中出现的任何渗出，需细胞学区别肿瘤的缓解、稳定及进展 2. 肿瘤缓解的评价 (1) 肿瘤病灶基线的评价 要确立基线的全部肿瘤负荷，对此在其后的测量中进行比较，可测量的目标病灶至少有一个，如是有限的弧立的病灶需组织病理学证实可测量的目标病灶：应代表所有累及的器官，每个脏器最多 5 个病灶，全部病灶总数最多 10 个作为目标病灶，并在基线时测量并记录目标病灶应根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择所有目标病灶的长度总和，作为有效缓解记录的参考基线非目标病灶：所有其它病灶应作为非目标病灶并在基线上记录，不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失 (2) 缓解的标准 目标病灶的评价 CR ： 所有目标病灶消失。
PR ： 基线病灶长径总和缩小 ≥ 30% PD ：基线病灶长径总和增加 ≥ 20%或出现新病灶 SD ：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD 非目标病灶的评价 CR ：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常 SD ：一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在 PD ：出现一个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展 3. 总的疗效评价 (见表 1) (1) 最佳缓解评估 最佳缓解评估是指治疗开始后最小的测量记录直到疾病进展/复发 ( 最小测量记录作 为进展的参考 )；虽然没有PD证据，但因全身情况恶化而停止治疗者应为“症状 恶化”并在停止治疗后详细记录肿瘤客观进展情况要明确早期进展、早期死亡及不能 评价的病人在某些情况下，很难辨别残存肿瘤病灶和正常组织，评价CR时，在 4 周后确认前，应使用细针穿刺或活检检查残存病灶 (2) 肿瘤重新评价的频率 肿瘤重新评价的频率决定于治疗方案，实际上治疗的获益时间是不清楚的，每 2 周 期 ( 6~8 周 )的重新评价是合理的，在特殊的情况下应调整为更短或更长的时间治疗 结束后，需重新评价肿瘤决定于临床试验的end points，是缓解率还是到出现事件时间 (Time to event、 TTE ) 即到进展/死亡时间 (Time to progression、 TTP / Time to death、 TTD ) 如为TTP / TTD那需要常规重复的评估，二次评估间隔时间没有严格的规定。
(3) 确认 客观疗效确认的目的是避免RR的偏高，CR、PR肿瘤测量的变化必须反复判断证实， 必须在首次评价至少 4 周后复核确认，由试验方案决定的更长时间的确认同样也是合适的SD病人在治疗后最少间隔 6~8 周，病灶测量至少有一次SD对于以无进展生存 ( Progression-free survival、PFS ) 和总生存 ( Overall survival、OS )为end points的临床研 究 并不需要反复的确证肿瘤大小的变化 (4)缓解期 是从首次测量CR或PR时直到首次疾病复发或进展时 (5)稳定期 是从治疗开始到疾病进展的时间， SD期与临床的相关性因不同的肿瘤类型、 不同的分 化程度而变化 缓解期、稳定期以及PFS受基线评价后随诊频率的影响，由于受到疾病的类型、分期、 治疗周期及临床实践等多种因素的影响，至今尚不能确定基本的随诊频率，这在一定程度 上影响了试验end points的准确度 PFS/TTP 在一些情况下 ( 如脑肿瘤或非细胞毒药物的研究 ) PFS/TTP可考虑为作为研究的end points，尤其是非细胞毒作用机制的生物药物的初步评估 (7)独立的专家委员会 对于CR、PR是主要的研究end points，强调所有缓解都必须被研究外的独立专家委 员会检查。
4. 结果报告 试验中的所有病人包括偏离了治疗方案或不合格的病人必须判断对治疗的疗效 ( Intend to treatment、ITT )，每个病人都必须按如下分类 CR、PR、SD、PD、死于肿瘤、死于毒性、死于其它肿瘤、 不明 ( 没有足够的资料评估 ) 所有符合标准合格的病人都应包括在RR的分析中， 所有PD和死亡都应考虑为治疗失败结论是基于符合标准的病人，其后的进一步分析可在病人的不同亚群中，并提供 95%的可信限间隔 5. WHO与RECIST疗效评价标准比较见表 2 表 1 总疗效评价 _________________________________________________________________ 目标病灶 非目标病灶 新病灶 总疗效 _________________________________________________________________ C R CR 无 CR CR 未达CR/SD 无 PR PR 无PD 无 PR SD 无PD 无 SD PD 任何 有/无 PD 任何 PD 有/无 PD 任何 任何 有 PD ________________________________________________________________ 表 2 WHO与RECIST疗效评价标准比 ________________________________________________________________ 疗效 WHO RECIST (两个最大垂直径乘积变化) (最长径总和变化) ________________________________________________________________ CR 全部病灶消失维持 4 周 全部病灶消失维持 4 周 PR 缩小 50%维持 4 周 缩小 30%维持 4 周 SD 非PR/PD 非PR/PD PD 增加 25% 增加 20% 病灶增加前非CR/PR/SD 病灶增加前非CR/PR/SD _________________________________________________________________ 实体瘤疗效评价标准更新实体瘤疗效评价标准更新 2000 年公布的实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.0 版， 作为一种抗癌新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的疗效评价方法，至今已被广泛应用。
近年来由于肿瘤治疗方法和药物不断改进，尤其是大量的非细胞毒性分子靶 向药物进入临床试验，对该标准的质疑开始出现例如，评价肿瘤负荷是否 一定需要 10 个靶病灶？对不以客观缓解率为主要研究终点的临床试验， 是否 需要确认疗效？以生存为终点的临床试验患者是否一定要有可测量的靶病 灶？非细胞毒性靶向治疗药物临床试验如何运用 RECIST？如何应用 FDG-PET 和 MRI 等新的影像学技术？如何评估淋巴结？为此。