常见血液病MPNMyeloproliferative Neoplasms，MPN 常见血液病MPNl2008年以前又称骨髓增殖性疾病（MPD）l是一组克隆性造血干细胞疾病l一系或多系骨髓细胞不断地异常增殖l发病可能为骨髓多能干细胞在向不同方向细胞分化过程中，受不明原因刺激而产生的失控性、持续性增殖病变 ØWHO根据形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学及临床特征对造血及淋巴组织肿瘤分类ØWHO分类更全面，在科学性上有很大进步Ø2001年正式出版，覆盖了所有的造血系统和淋巴组织肿瘤性疾病Ø最新修订的第4版2008年发行Ø随着我国实验室检验技术的开展和提高，WHO分类标准也在国内为临床医生所接受 WHO造血及淋巴组织肿瘤分类造血及淋巴组织肿瘤分类 Ø骨髓增殖性肿瘤（MPN）Ø伴有嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB或FGFR1异常的髓系和淋系肿瘤Ø骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）Ø骨髓增生异常综合征（MDS）Ø急性髓系白血病（AML）WHO-2008WHO-2008年髓系肿瘤分类年髓系肿瘤分类 常见血液病MPNl慢性粒细胞性白血病（CML）l真性红细胞增多症（PV）l原发性血小板增多症（ET）l原发性骨髓纤维化（PMF）l慢性中性粒细胞白血病（CNL）l慢性嗜酸性粒细胞白血病l肥大细胞疾病lMPN-不能分型 常见血液病MPNl病变发生在多能造血干细胞；病变发生在多能造血干细胞；l各病以骨髓某系细胞恶性增殖为主，同时均有不各病以骨髓某系细胞恶性增殖为主，同时均有不同程度累及其他造血细胞的表现；同程度累及其他造血细胞的表现；l各病之间可共同存在或相互转化，最终进展为骨各病之间可共同存在或相互转化，最终进展为骨髓衰竭或转为急性白血病髓衰竭或转为急性白血病l细胞增生还可发生于肝脾淋巴结等髓外组织。
细胞增生还可发生于肝脾淋巴结等髓外组织 常见血液病MPNl血象一系或多系数量增多和/或质的异常l脾肿大l出血倾向l血栓形成l髓外化生 常见血液病MPNchronic myeloid leukemia，， CML 慢性期慢性期急变期急变期加速期加速期临临床床表表现现 l起病缓，早期常无自觉症状，逐渐出现乏力、低热、多汗或盗汗、起病缓，早期常无自觉症状，逐渐出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等体重减轻等代谢亢进代谢亢进的表现l脾肿大脾肿大为最突出的体征，可达脐平面，甚至可伸入盆腔，质地坚为最突出的体征，可达脐平面，甚至可伸入盆腔，质地坚实、平滑，无压痛但如发生脾梗死，则压痛明显实、平滑，无压痛但如发生脾梗死，则压痛明显l大多数病人可有大多数病人可有胸骨中下段压痛胸骨中下段压痛l白细胞淤滞症白细胞淤滞症：血象白细胞大于：血象白细胞大于100 109 L，呼吸困难、，呼吸困难、头晕、发热等头晕、发热等l半数病人肝脏中度肿大，浅表半数病人肝脏中度肿大，浅表淋巴结多无肿大淋巴结多无肿大l慢性期可持续慢性期可持续1～～4年常见血液病常见血液病常见血液病常见血液病MPNMPN 常见血液病常见血液病常见血液病常见血液病MPNMPNl起病后起病后1～～4年间年间70％慢粒病人进入加速期，主要表现为原％慢粒病人进入加速期，主要表现为原因不明的高热、虚弱、体重下降，脾脏迅速肿大，因不明的高热、虚弱、体重下降，脾脏迅速肿大，骨、关骨、关节痛节痛以及逐渐出现以及逐渐出现贫血、出血贫血、出血。
白血病细胞对原来有效的白血病细胞对原来有效的药物发生耐药药物发生耐药 急变期：急变期：l加速期从几个月到加速期从几个月到1～～2年即进入急变期，急变期表现与急年即进入急变期，急变期表现与急性白血病类似，多数为性白血病类似，多数为急粒变急粒变，约，约20％～％～30％为％为急淋变急淋变 周围血象周围血象骨髓象骨髓象染色体检查染色体检查NAP血液生化血液生化 慢性期慢性期加速期加速期急变期急变期 vWBC明显升高，可达100×109/Lv分类可见各阶段幼稚粒细胞，以中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多，嗜酸、嗜碱常增多v晚期可见血色素和血小板下降血象 骨髓v增生活跃或极度活跃，粒系统异常增生，各期 幼粒增多，嗜酸、嗜碱细胞增多v原粒：慢性期：≤ 10％；加速期：10％-20％；急变期：>20％vNAP活性减低或呈阴性NAP 90％以上慢粒白血病病人血细胞中出现％以上慢粒白血病病人血细胞中出现Ph染色体，染色体，t(9；；22)(q34；；q11)，即，即9号染色体长臂上号染色体长臂上C-abl原癌基因易原癌基因易位至位至22号染色体长臂的断裂点集中区号染色体长臂的断裂点集中区(bcr)形成形成bcr／／abl融合基因。
融合基因染色体检查染色体检查 CML-Ph染色体染色体 NAP：即中性粒细胞碱性磷酸酶，活性减低或：即中性粒细胞碱性磷酸酶，活性减低或呈阴性反应治疗有效时呈阴性反应治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病活性可以恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略增高复发时又下降，合并细菌性感染时可略增高NAP积分检测积分检测 血液生化VB12浓度和 结合力白血病粒细胞正常粒细胞产生过多钴胺传递蛋白I、III血清及尿中 尿酸浓度化疗后大量白细胞破坏 凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象和骨髓象改变、脾大、型的血象和骨髓象改变、脾大、Ph染色体阳性染色体阳性即可作出诊断即可作出诊断 l1）临床表现：无症状，或有低热、乏力、盗汗、体重减轻等症状；l2）血象：白细胞数增高，以中性中、晚幼和杆状粒细胞为主，原始细胞（I型+II型）<5%-10%，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞；l3）骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼和杆状粒细胞增多，原始细胞（I型+II型）<10%l4）有Ph染色体阳性，即t（9；22）（q34；q11）异常核型。
l5）CFU-GM培养，集落或集簇较正常明显增加分期标准分期标准-慢性期慢性期 l外周血或骨髓原粒细胞外周血或骨髓原粒细胞≥10％l外周血嗜碱性粒细胞＞外周血嗜碱性粒细胞＞20%l不明原因的血小板进行性减少或增加不明原因的血小板进行性减少或增加l除除Ph染色体以外又出现其他染色体异常染色体以外又出现其他染色体异常l粒粒—单系祖细胞单系祖细胞(CFU—GM)集簇增加而集落减少集簇增加而集落减少l骨髓活检显示胶原纤维显著增生骨髓活检显示胶原纤维显著增生 分期标准分期标准-加速期加速期 l①①骨髓中原粒细胞或原淋骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋巴细胞或原单幼淋巴细胞或原单+幼幼单核细胞＞单核细胞＞20%l②②外周血中原粒外周血中原粒+早幼粒细胞早幼粒细胞>30%l③③骨髓中原粒骨髓中原粒+早幼粒细胞早幼粒细胞>50％l④④出现髓外原始细胞浸润出现髓外原始细胞浸润分期标准分期标准-急变期急变期 l90%-95%CML具有典型Ph染色体，但FISH、RT-PCR证明骨髓细胞存在BCR/ABL融合基因阳性才是诊断CML的金标志，也依此与其他慢性骨髓增生性疾病鉴别lPh阴性患者（占5%左右）中又有5%左右BCR/ABL融合基因阳性，仍属于典型CML。
l而Ph阴性同时BCR/ABL融合基因阴性者为不典型CML，属于MDS/MPD范畴 鉴别诊断鉴别诊断一、一、 Ph′Ph′染色体阳性的其他白血病染色体阳性的其他白血病 Ph′Ph′染色体阳性急淋染色体阳性急淋 无慢性期的无慢性期的CMLCML急急淋变淋变 临床表现临床表现 中度脾肿大中度脾肿大 脾肿大更明显脾肿大更明显 Ph′ Ph′染色体染色体 缓解时消失缓解时消失 难以削减难以削减 复发时再现复发时再现 BCR BCR基因断裂点基因断裂点 50 50％在％在M-BCRM-BCR上游上游 M-BCR M-BCR 蛋白产物为蛋白产物为P190 P190 蛋白产物为蛋白产物为P210P210 类白类白 慢粒慢粒原发病原发病 感染、恶性肿瘤等感染、恶性肿瘤等 无无脾脾 不大或轻度肿大不大或轻度肿大 明显（巨脾）明显（巨脾）WBC WBC 很少＞很少＞5050 10109 9/L /L 可＞可＞100100 10109 9/ /L L中毒颗粒中毒颗粒 常有常有 常无常无嗜酸嗜碱细胞嗜酸嗜碱细胞 正常正常 增多增多NAP NAP 强阳性强阳性 活性活性↓↓Ph Ph （（- -）） （（+ +））治疗治疗 随原发病治愈而消失随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解需特殊治疗而缓解二、类白血病反应二、类白血病反应鉴别诊断鉴别诊断 化化 疗疗α-干扰素干扰素 慢粒白血病急变的治疗慢粒白血病急变的治疗 异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 伊马替尼伊马替尼 （格列卫）（格列卫） 其其 他他羟基脲、马利兰羟基脲、马利兰 同急性同急性白血病白血病 白细胞淤滞症治疗：白白细胞淤滞症治疗：白细胞单采术、脾切除术细胞单采术、脾切除术 常见血液病常见血液病MPNMPN 常见血液病MPNlPV是一种克隆性红细胞异常增殖为主的慢性骨髓增生性疾病。
l起病隐袭，进展缓慢，晚期可发生各种转化l年发病率为0.4-1.6/10万人，50-60岁多发 常见血液病MPNl神经症状：占71.4％头痛最常见与血粘度升高、血小板增多及腔隙性脑梗塞有关l多血质表现：占60%皮肤红紫，结膜充血呈现“酒醉”面容l出血：占40%皮肤粘膜出血与血管内膜损伤、组织缺氧、血小板及凝血因子异常有关 l肝脾肿大：PV的重要体征之一l血栓形成和栓塞：占25%，其中脑血栓形成最多见l高尿酸血症、痛风及尿路或胆道尿酸性结石：少数常见血液病MPN 常见血液病MPNl红细胞和Hb增多期：数年；l骨髓纤维化期：诊断后5-15年发生；l贫血期：2－3年内死亡 1.血象：血液呈紫色，且粘稠①Hb：170-240g/L； RBC:(6-10)×1012/L； Hct≥54%（男），≥50%（女）②WBC：↑（10－30）×1012/L，粒系核左移，NAP积分升高；③Plt：↑，但功能异常实验室检查实验室检查 2、骨髓象：l三系造血细胞均显著增生，以红系增生为主；l铁染色显示骨髓细胞内外铁均减少l3.红细胞容量：明显升高确诊PV的重要指标l PV患者男性≥36ml/kg, 女性≥32ml/kgl4.血液生化：血清VitB12升高，血尿酸、乳酸脱氢酶升高；叶酸、铁蛋白常减少；l5.血气分析：血氧饱和度正常；l6.体外培养：自发性红系集落(CFU-E)形成。
实验室检查实验室检查 常见血液病MPNl红细胞持续增多；l多血质表现；l脾大；l排除继发性红细胞增多症 常见血液病MPNlA1.红细胞比积增高，>正常均值25％；或Hb男性>185g/L,女性>165g/L;lA2：无引起继发性红细胞增多的原因，如无家族性红细胞增多症，无低氧血症（动脉血PO2≤92％），无高氧亲和力血红蛋白，无截短的EPO受体和无肿瘤分泌Epo所致Epo增高lA3：脾大；lA4：骨髓细胞无Ph/bcr/abl,但可有其他克隆性遗传学异常；lA5：体外培养有内源性红系集落形成；lB1：血小板增多>40×109/L;lB2：白细胞>12×109/L；lB3：骨髓活检示全髓系增生，以红系和巨核系增生明显；lB4：血清EPO减低； 具备A1+A2+任何A项或 A1＋A2＋B项中任何2项 鉴别诊断1.相对性红细胞增多症2. 因血浆容量减少，血液浓缩所致，如严重腹泻、 大量出汗、大面积烧伤等2. 继发性红细胞增多症 出现于慢性缺氧状态，如高山居住，COPD； 各种肿瘤等 指标PV继发性相对性病因不明组织缺氧和异常EPO增加血液浓缩，见于脱水、烧伤等 脾肿大有无无 白细胞增多有无无 血小板增多有无无 血小板功能异常 有无无 红细胞容积↑↑正常 动脉血氧饱和度正常↓∕正常正常 血清维生素B12↑正常正常 中性粒细胞ALP↑正常正常 骨髓三系↑仅红系↑正常 EPO水平↓/正常↑正常 自发CFU-E生长有无无三种红细胞增多症的鉴别 治疗目的抑制骨髓造血功能，使血容量及红细胞容量尽快接近正常，减少并发症，延长生存期。
静脉放血• 每隔2-3天放血200-400ml，直至hct正常• 对老年及有心血管疾患者，放血要谨慎，一次不宜超过200-300ml，间隔期可稍延长红细胞单采术• 采用血细胞分离机进行• 适用于伴有WBC或Plt减少或妊娠患者治疗方法 化学治疗• 羟基脲 1.5-2g/d，血象正常后0.5-1.0g/d维持• 烷化剂 有效率80-85%，常用的有：白消安、环磷酰胺、马法仑• 高三尖杉酯碱 2-4mg/d VD 连用7-14d干扰素α 300-500万u/次，每周3次，疗程至少6-12个月治疗方法 常见血液病常见血液病MPNprimary thrombocythemia，PT 常见血液病常见血液病MPN•PT是一种少见的病因不明的以巨核细胞系过度增生为主的骨髓增生性疾病•亦称为特发性、出血性或真性血小板增多症•为多能干细胞克隆性疾病 常见血液病常见血液病MPN• 出血 • 血栓和栓塞 • 脾大：中度肿大 常见血液病常见血液病MPN血象 Plt数量增多，在1000-3000×109/L，并常有形态异常；WBC可增多，常在10-30×109/L l骨髓 各系细胞均明显增生，以巨核细胞增生为主l血小板功能 Plt粘附率降低，ADP 诱发的PLt聚集功能异常。
l染色体检查 多数患者无异常但有核型异常的报告，如21q- • 临床符合:出血、血栓、脾大• 血小板>1 000×109/L• 可除外其他骨髓增殖性疾病和继发性血小板增多症者国内诊断标准 • 继发性血小板增多症• 其他骨髓增生性疾病：PV、MF、AML鉴别诊断 原发性PT 继发性PT病因不明明确病期持续性常为暂时性Plt计数常>1000×109/L<1000×109/LPlt生存时间正常或轻度缩短一般正常Plt形态和功能 异常正常骨髓巨核细胞显著↑，可见幼巨轻度增多WBC计数常增多一般正常脾大常有常无血栓和出血常见少见原发性和继发性血小板增多症的鉴别 治疗措施骨髓抑制药白消安、CTX、羟基脲 干扰素α可抑制异常巨核细胞克隆的分化开始300万u/d，至plt正常后调整血小板单采术在紧急情况下采用多与其他方法并用出血和血栓、栓塞的治疗 抗血小板粘附和聚集的药物如双密达莫、阿司匹林，能改善出血倾向；如发生血栓形成或栓塞，可用纤溶激活剂 常见血液病常见血液病MPN primary myelofibrosis ，MF 定义：MF是原因不明的骨髓弥漫性纤维组织增生症常伴有髓外造血临床特点：脾脏显著增大；外周血常可见到幼红、幼粒细胞及泪滴样红细胞；骨质硬化，骨髓穿刺困难，常呈干抽；骨髓活检可证实纤维组织增生。
概述 常见血液病常见血液病MPNMPN症状 起病缓慢，多无症状或症状不典型贫血和脾大压迫所致症状为主要症状，如乏力、食欲不振、左上腹胀痛等代谢增高所致症状 低热、多汗、体重减轻、心动过速等 常见血液病MPN体征l贫血体征：面色无华，口唇、结膜苍白l巨脾：特征性体征l肝及门静脉血栓形成：轻至中度肝大，可见腹壁静脉曲张等门脉高压体征 常见血液病常见血液病MPN血常规：正细胞正色素性贫血常见泪滴形或椭圆形红细胞，可见幼红－幼粒细胞 骨髓象：骨质坚硬，易出现“干抽”骨髓活检：骨髓纤维化，非均匀一致的纤维组织增生，为确诊的重要依据 脾穿刺：髓外造血的主要证据，除淋巴细胞外，粒系、红系及巨核系均增生，类似骨穿涂片，尤以巨核细胞增多明显 常见血液病常见血液病MPN1.脾明显肿大2.贫血，外周血出现幼粒、幼红细胞及泪滴状红细胞；3.骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”4.脾、肝、淋巴结病理检查示有造血灶5.骨髓活检病理切片显示胶原纤维或（和）网状纤维明显增生上述第5项为必备条件，加其他任何两项，并能排除继发性MF者，可诊断本病 常见血液病常见血液病MPN继发性MF： 有明确病因，多见于恶性肿瘤、感染、毒物或电离辐射后。
纤维化较局限其他骨髓增生性疾病 PT PVCMLMF 临床表现出血为主，有血栓形成高血容量综合征、栓塞贫血、出血为主贫血脾大轻至中度轻至中度中至重度中至重度RBC 数轻度↑>6.0×109/L正常或偏低↓粒细胞(109/L)<50<50>5010-20PLT(109/L)显著↑正常或↑正常或↑常↓血象其他异形PLT幼粒细胞幼红幼粒细胞、泪滴RBC骨髓增生性疾病的鉴别 PT PVCMLMF NAP大多↑↑↓↑骨髓象巨系增生为主红系增生为主粒系增生为主，可见各阶段粒细胞增生减低，活检可见纤维化病程中骨纤常发生常发生少数发生全部发生转成急粒极少5-30%80%5-20%髓外化生极少或晚期20%少常见Ph染色体或bcr/abl基因少数阳性不定阳性阴性中位生存期>10-15年10-15年3-4年5年骨髓增生性疾病的鉴别（续） 常见血液病常见血液病MPN治疗目的：改善贫血及巨脾引起的压迫症状1.纠正贫血：严重贫血可输红细胞，EPO水平低者可用重组EPO2.化学治疗：当白细胞及血小板明显增多伴有明显脾大，而骨髓无明显造血障碍时，可给予烷化剂或高三尖杉酯碱治疗 4.脾切除：有可能造成肝脏迅速增大或血小板增多，加重血栓形成，应谨慎。
手术指征：①脾大或脾梗死引起的压迫和疼痛症状，患者难以耐受；②药物无法控制的溶血；③并发食管静脉曲张破裂出血者 5.干扰素：IFNα或γ对MF有血小板增多者有效 6.骨髓移植：确切疗效尚需观察 治疗治疗 常见血液病常见血液病MPN 。