第十四章 染色体病染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病（ chromosomaldisorder）这类疾病的实质是染色体上的基因或基因群的增减或变位影响了众多基因的表达和作用，破坏了基因的平衡状态，因而妨碍了人体相关器官的分化发育，造成机体形态和功能的异常严重者在胚胎早期夭折并引起自发流产，故染色体异常易见于自发流产胎儿少数即使能存活到出生，也往往表现有生长和智力发育迟缓、性发育异常及先天性多发畸形因此，染色体病对人类危害甚大，且又无治疗良策，目前主要通过遗传咨询和产前诊断予以预防染色体病表型的轻重程度主要取决于染色体上所累及基因的数量和功能染色体病按染色体种类和表型可分为三种：常染色体病、性染色体病和染色体异常的携带者染色体病在临床上和遗传上一般有如下特点：①染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容） 、生长、智力落后或性发育异常、特殊肤纹；②绝大多数染色体病患者呈散发性，即双亲染色体正常，畸变染色体来自双亲生殖细胞或受精卵早期卵裂新发生的染色体畸变，这类患者往往无家族史；③少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，其双亲之一为平衡的染色体结构重排携带者，可将畸变的染色体遗传给子代，引起子代的染色体不平衡而致病，这类患者常伴有家族史。
第一节 染色体病发病概况一、染色体病的发生率染色体异常常见于自发流产胎儿、高龄孕妇的胎儿、先天畸形或发育异常患者、不育或流产夫妇综合已报道资料，各类染色体畸变1的频率如表 14-1其中以染色体数目异常为主，特别是非整倍体中的三体型表14-1染色体异常发生率怀孕 3个月以内流产母龄＞ 35岁的胎儿活 产 儿异常核型（总）50%2%0.625%数目异常96％85％60％结构异常平衡—10％30％结构异常不平衡4％5％10％（一）新生儿染色体异常发生率新生儿染色体异常发生率波动于 4.7‰～ 8.4‰，平均 0.625%，以数目异常为多常见的常染色体数目异常有 3种： 21三体、 18三体及 13三体；常见的性染色体数目异常有： 45， X、47，XXX 、47，XXY 和47，XYY 常染色体非整倍体及不平衡的染色体结构重排患者在新生儿期即表现有明显或严重的临床表现，所以出生时一般容易检出、诊断但性染色体非整倍体中，除 45，X外， XXX 、XXY 和XYY 三体患者在出生和年幼时大多无明显异常，要到青春期因第二性征发育障碍才会就诊对平衡的染色体结构重排携带者，若无家族史，则要到成年后因不育或流产时才会被检出，否则不易被发现。
二）自发流产胎儿自发流产胎儿中约有一半为染色体异常所致，其各类染色体异常的频率与活产新生儿不同自发流产胎儿中三倍体和四倍体占 20％，并不少见；但在新生儿中极其罕见流产胎儿中以 45，X 最为常见，约占 18%～20%，但在新生儿中仅占 0.6%；其它性染色体异常（三体型）在新生儿中相当常见， 16三体在流产胎儿中最常见，但尚未见于新生儿中三）产前诊断胎儿在产前诊断中， 约有 80％为高龄孕妇 （大于 35岁），这是因为染色体异常中最常见三体型，尤其是 Down 综合征（ 21三体），其发生频率有随母亲生育年龄的增加而增加的倾向，故对大于 35岁的孕妇要进行产前诊断表14-2为活产儿及胎儿的 Down 综合征发生率与母亲生育年龄的关系从表中可以看出， Down综合征无论在胎儿期还是出生时，2其发生率均随母亲年龄增大而增高；事实上仅有 20%～25%的Down 综合征胎儿能发育到出生 在产前诊断中， Down 综合征约占染色体异常的一半表14-2 新生儿与胎儿中 Down 综合征的发生率与母龄关系母亲年龄发生率出 生 时羊水（ 16周）绒毛（ 9-11周）15~191/125020~241/140025~291/1100301/900311/900321/750331/6251/420341/5001/325351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/20≥ 451/251/201/10（四）染色体异常胎儿自发流产后再发风险流产胎儿的核型如果正常，再流产的胎儿多半核型正常；而当母亲有过 1例染色体异常的自发流产胎儿后， 再发风险增高。
在年龄较大的母亲中，对母龄作校正后，其再发风险未显示出有意义的增高；但在较年轻的母亲中却显示出较高的再发风险率（表 14-3）表 14-3自发流产胎儿染色体异常的再发风险第一次流产第二次流产胎儿染色体胎儿染色体总计正常三体其它异常总计273173（ 63％）61（ 22％）39（14 ％）正常157（ 58％）122（ 78％）18（ 11％）17（ 11％）三体72（ 26％）33（ 46％）30（ 42％）9（ 13％）其它异常44（ 16％）18（ 41％）13（ 30％）13（30 ％）（五）生殖细胞的染色体异常3虽然人类卵细胞还不能作细胞遗传学分析，但可通过精子与仓鼠卵细胞融合技术分析人精子中期染色体还可采用分子细胞遗传学技术直接检测人类精子的非整倍体，即测定间期细胞标本的特定染色体的拷贝数据报道，在核型正常的男性精子中出现 1％～ 5％的非整倍体；相互易位的男性携带者产生正常和平衡的染色体重排的精子近似相等，另有约半数是不平衡核型的精子，但在男性易位携带者的活产子代中不平衡的染色体重排者较少见二、染色体分析的临床指征染色体核型分析是确定患者染色体是否正常的主要方法，但由于染色体核型分析的工作量较大，故通常限于一些特殊面容、发育异常或有致染色体畸变因素接触史者等特殊临床指征的患者，详细内容见第十八章。
第二节 常染色体病常染色体病（ autosomal disease）是由常染色体数目或结构异常引起的疾病常染色体病约占染色体病的 2/3包括三体综合征、单体综合征、部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体等常见的主要有 Down 综合征，其次为 18三体综合征，偶见 13三体及 5p- 综合征等患者一般均有较严重或明显的先天性多发畸形、智力和生长发育落后，常伴特殊肤纹，即所谓的“三联征” 一、 Down综合征Down 综合征也称 21三体综合征或先天愚型， 是发现最早、最常见、因而也是最重要的染色体病 （表 14-7）1866年英国医生 J Down首先描述，故命名为 Down 综合征（ Down Syndrome，DS，OMIM #190685 ）4本病具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点，并很早就引起注意 1932年Wardenburg曾提议用染色体异常解释本病在建立人类染色体分析技术后， 1959年法国细胞遗传学家 Lejeune首先证实本病的病因是多了一个小的 G组染色体（后来确定为 21号），故本病又称为21三体综合征，详见第三节二、 18三体综合征本病由 Edward等于 1960年首先报告，故又称为 Edward综合征（Edward syndrome）。
一） 18三体综合征的临床特点新生儿发病率约为 1/3500～1/8000，但在某些地区或季节明显增高，达到 1/450～800男女性别比为 1:4，可能女性易存活患者宫内生长迟缓，小胎盘及单一脐动脉，胎动少，羊水过多， 95％胎儿流产；一般过期产，平均妊娠 42周；出生时体重低，平均仅 2243克，发育如早产儿，吸吮差，反应弱，因严重畸形，出生后不久死亡，出生后 1/3在1个月内死亡， 50％在 2个月内死亡， 90％以上 1岁内死亡，只有极个别病人活到儿童期（表 14-4）二）核型与遗传学80％患者为 47，+18，发生与母亲年龄增大有关； 另10％为嵌合型，即46/47，+18；其余为各种易位，主要是 18号与 D组染色体易位，双亲是平衡易位携带者而导致 18三体综合征很少三、 13三体综合征1957年Bartholin 等记述了该病的临床特征 1960年Patau等确认其为13三体，故又称为 Patau综合征（ Patau syndrome）一） 13三体综合征的临床特征新生儿中的发病率约为 1/25000，女性明显多于男性发病率与母亲年龄增大有关患者的畸形比上述两种综合征严重（表 14-4）。
99％5以上的胎儿流产，出生后 45％患儿在 1个月内死亡， 90％在 6个月内死亡二）核型与遗传学80％的病例为游离型 13三体，即47，+13；其发生与母亲年龄有关，额外的 13号染色体大多来自母方第一次减数分裂的不分离其次为易位型，从 13q14q为多见，约占易位型的 58％， 13q13q占 38％， 13q15q占4％；易位可以是新生的， 也可能是亲代为平衡易位携带者遗传而得当双亲之一是平衡易位携带者时，因绝大多数异常胎儿流产死亡，出生患儿的风险不超过 2％；如果双亲之一为 13q13q易位携带者，也由于只能产生三体或单体的合子， 流产率可达 100％，故不宜妊娠，应绝育少数病例为与正常细胞并存的嵌合型，即 46/47，+13，一般体征较轻四、 5p-综合征1963年由 Lejeune等首先报道，因患儿具特有的猫叫样哭声，故又称为猫叫综合征（ cri du chat syndrome， OMIM #123450 ）一） 5p-综合征的临床特征群体发病率为 1/50000，在智能低儿中约占 1%～1.5％，在小儿染色体病中占 1.3％，在常染色体结构异常病儿中居首位本病的最主要。