第四节第四节 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂1 注射剂的制备注射剂的制备q注射剂的生产过程：注射剂的生产过程：l原材料的准备原材料的准备l配制配制l灌封灌封l灭菌灭菌l质检质检l包装包装2 u注射剂的制备注射剂的制备一、原材料准备一、原材料准备l计算用量，称重（两人核对）计算用量，称重（两人核对）3 二、注射剂的容器、处理方法二、注射剂的容器、处理方法（一）容器的种类、式样（一）容器的种类、式样n玻璃、塑料玻璃、塑料n有颈安瓿、粉末安瓿有颈安瓿、粉末安瓿n无色、棕色无色、棕色n易折安瓿易折安瓿n容积－容积－1、、2、、5、、10、、20ml等等4 安瓿的质量与注射剂的稳定性安瓿的质量与注射剂的稳定性（（1）无色、透明）无色、透明（（2）熔点低）熔点低5 安瓿的洗涤安瓿的洗涤u洗涤方法：洗涤方法：（（1）甩水洗涤法：三次，）甩水洗涤法：三次， 5ml（（2））加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法（质量（质量高）高）（（3）超声洗涤）超声洗涤6 安瓿的干燥、灭菌安瓿的干燥、灭菌l干燥：干燥：120-140 ℃l灭菌：灭菌：180 ℃，，90min 无菌操作、低温灭菌的安瓿无菌操作、低温灭菌的安瓿24小时内使用小时内使用7 注射剂的配制、过滤（生产关键）注射剂的配制、过滤（生产关键）（一）注射液的配制（一）注射液的配制l配液直接影响到药物含量的准确性、药液是配液直接影响到药物含量的准确性、药液是否含有热原等问题，对保证注射液质量至关否含有热原等问题，对保证注射液质量至关重要。
重要 8 1、配液用具的选择及处理、配液用具的选择及处理l 清洗、灭菌配液的容器与搅拌工具清洗、灭菌配液的容器与搅拌工具l不锈钢制品或搪瓷制品、玻璃制品不锈钢制品或搪瓷制品、玻璃制品l 使用前应先用肥皂、洗衣粉等刷洗至清洁，使用前应先用肥皂、洗衣粉等刷洗至清洁，然后用自来水冲洗干净，最后用注射用水冲洗然后用自来水冲洗干净，最后用注射用水冲洗9 2、配制方法、配制方法l稀配法：原料质量好、药物溶解度小稀配法：原料质量好、药物溶解度小l浓配法：杂质多、药液不易滤清用浓配法：杂质多、药液不易滤清用Ø将全部原料药物加入部分溶媒中配成浓溶液，加将全部原料药物加入部分溶媒中配成浓溶液，加热过滤，必要时冷却后再过滤根据含量测定结热过滤，必要时冷却后再过滤根据含量测定结果，再用滤过的注射溶媒稀释至所需浓度果，再用滤过的注射溶媒稀释至所需浓度Ø本法适用于易溶性药物溶解度小的杂质可在浓本法适用于易溶性药物溶解度小的杂质可在浓配时过滤除去配时过滤除去 10 l澄明度不佳可加入澄明度不佳可加入0.1～～0.3％针用活％针用活性碳处理性碳处理l活性碳作用：活性碳作用：Ø吸附：热原、色素、药物吸附：热原、色素、药物11 （二）注射剂的过滤（二）注射剂的过滤l滤过是保证注射液澄明的重要操作，一般分为初滤滤过是保证注射液澄明的重要操作，一般分为初滤和精滤。
和精滤l初滤常用的滤材有滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、尼初滤常用的滤材有滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、尼龙布等小量制备以布氏滤器减压滤过最为常用小量制备以布氏滤器减压滤过最为常用大量生产多用滤棒大量生产多用滤棒n精滤多用垂熔玻璃滤器、微孔滤膜过滤器等精滤多用垂熔玻璃滤器、微孔滤膜过滤器等12 注射液的灌封注射液的灌封1、灌注药液、灌注药液l 剂量准确、药液不粘瓶剂量准确、药液不粘瓶l 增加装量：药典增加装量：药典2ml---2.15ml13 2、封口、封口l 拉封、顶封拉封、顶封l 严密、颈端圆整光滑、严密、颈端圆整光滑、l 不漏气、无焦头、尖头不漏气、无焦头、尖头l 灌注药液后应立即封口，以免污染灌注药液后应立即封口，以免污染l灌封间要达到灌封间要达到100级的要求级的要求14 机械灌封：机械灌封：l大量生产时多采用自动安瓿灌封装机（双针大量生产时多采用自动安瓿灌封装机（双针或多针）或多针）l拉丝封口安瓿自动灌封机是目前较先进的灌拉丝封口安瓿自动灌封机是目前较先进的灌封设备，造价较高封设备，造价较高15 通惰性气体通惰性气体l对一些稳定性差的药物，容易氧化的注射剂，对一些稳定性差的药物，容易氧化的注射剂，需要通入惰性气体。
需要通入惰性气体lN2l惰性气体需净化处理惰性气体需净化处理16 注射液的灭菌、检漏注射液的灭菌、检漏（一）注射剂的灭菌（一）注射剂的灭菌n熔封后的安瓿不可久置，应立即灭菌熔封后的安瓿不可久置，应立即灭菌n灭菌的方法要根据主药的性质来选择，既要保灭菌的方法要根据主药的性质来选择，既要保证灭菌的效果，又不能影响主药的稳定性，使证灭菌的效果，又不能影响主药的稳定性，使含量下降含量下降n一般小容量的注射剂，对热稳定的产品，可以一般小容量的注射剂，对热稳定的产品，可以流通蒸汽灭菌，流通蒸汽灭菌，100℃，，30minn容量大的安瓿，可酌情延长灭菌时间容量大的安瓿，可酌情延长灭菌时间45min17 （二）检漏（二）检漏l 安瓿熔封时，由于熔封等原因，少数安瓿顶安瓿熔封时，由于熔封等原因，少数安瓿顶 端留有毛细孔或微隙而造成漏汽，端留有毛细孔或微隙而造成漏汽，l必须认真检查，将漏气安瓿包装前即全部检出必须认真检查，将漏气安瓿包装前即全部检出l在注射剂的生产中，灭菌与检漏是同时进行的，在注射剂的生产中，灭菌与检漏是同时进行的，18 l抽真空抽真空---通颜料溶液通颜料溶液n 方法：灭菌后趁热抽气，当达真空方法：灭菌后趁热抽气，当达真空640～～680mmHg通入通入 有色冷溶液中。
有色冷溶液中n灭菌锅灭菌后的安瓿，立即置冷的有色溶灭菌锅灭菌后的安瓿，立即置冷的有色溶 液中（如液中（如0.05%曙红、酸性大红曙红、酸性大红G、亚甲蓝、红、蓝墨水、亚甲蓝、红、蓝墨水 等）等）n由于热安瓿骤然受冷，安瓿内部压力下降，有色溶由于热安瓿骤然受冷，安瓿内部压力下降，有色溶 液即由漏隙吸入安瓿，使药液染色，即可检出液即由漏隙吸入安瓿，使药液染色，即可检出 19 l设备：设备：灭菌检漏两用器灭菌检漏两用器双扉程控消毒检漏箱：双扉程控消毒检漏箱：（（进进出出二二个个门门，，产产品品消消毒后严格分开）毒后严格分开）20 注射剂的质量检查注射剂的质量检查n 质检包括：澄明度、热原、无菌等质检包括：澄明度、热原、无菌等（一）（一）（一）（一） 澄明度检查澄明度检查l 又称异物检查，不得有任何肉眼能见的不溶性微粒异物又称异物检查，不得有任何肉眼能见的不溶性微粒异物l 澄明度检查方法澄明度检查方法 人工肉眼（目检视）人工肉眼（目检视） 异物光电自动检查机异物光电自动检查机21 1、目检视、目检视(灯检）灯检） ：取供试品，在黑色背景、：取供试品，在黑色背景、20W照明荧照明荧 光灯光源下，剔除肉眼可见不溶性异物（纤维、玻光灯光源下，剔除肉眼可见不溶性异物（纤维、玻 璃屑）和微粒璃屑）和微粒l 纤维多半因环境污染所致；纤维多半因环境污染所致；l 玻屑往往是由于割口、灌封不当所造成。
玻屑往往是由于割口、灌封不当所造成22 印字与包装印字与包装l 注射剂经质量检查合格后，即可进行印字和包装注射剂经质量检查合格后，即可进行印字和包装n 印字：印上品名、规格、批号、批准文号、厂名等印字：印上品名、规格、批号、批准文号、厂名等•包装：装安瓿的纸盒应放有割颈用的小砂石及说明书包装：装安瓿的纸盒应放有割颈用的小砂石及说明书23 n割颈用的小砂石割颈用的小砂石n易折安瓿易折安瓿 24 处方举例处方举例例例1. 盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因注射剂Rx：： 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 20.0g 氯化钠氯化钠 4.0g 0.1mol/L盐酸盐酸 适量适量 注射用水注射用水 ad 1000ml 主药主药等渗调整剂和稳定剂等渗调整剂和稳定剂PH调整剂调整剂溶剂溶剂25 例例2.维生素维生素C注射剂注射剂Rx：： 维生素维生素C 104g 碳酸氢钠碳酸氢钠 49.0g 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 2.0g EDTA-2Na 0.05g 注射用水注射用水 ad 1000ml主药主药pH调整剂调整剂抗氧剂抗氧剂金属螯合剂金属螯合剂溶剂溶剂26 例例3、醋酸可的松注射剂、醋酸可的松注射剂l灭菌混悬液灭菌混悬液Rx：：醋酸可的松（微粒结晶）醋酸可的松（微粒结晶） 25g氯化钠氯化钠 8g聚山梨酯聚山梨酯80 1.5g硫柳汞硫柳汞 0.01g羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠 5g注射用水注射用水 ad 1000ml主药主药等渗调整剂等渗调整剂润湿剂润湿剂抑菌剂抑菌剂助悬剂助悬剂溶剂溶剂27 五五 输输 液液一、概述一、概述n静脉滴注输入人体血液内的大剂量（静脉滴注输入人体血液内的大剂量（ 50ml ））的注射液。
的注射液l基本要求同安瓿剂基本要求同安瓿剂 l用量大，直接进入血液，用量大，直接进入血液， 质量要求更为严格质量要求更为严格l不含防腐剂或抑菌剂不含防腐剂或抑菌剂28 （一）输液的种类（一）输液的种类n按药物性质和用途分为三大类：按药物性质和用途分为三大类： 1 1、电解质输液、电解质输液Ø用以补充体内水分和电解质，调节酸碱平衡等用以补充体内水分和电解质，调节酸碱平衡等Ø常用的品种有氯化钠注射液（含常用的品种有氯化钠注射液（含0.9%0.9%的氯化钠）、的氯化钠）、碳酸氢碳酸氢钠、乳酸钠等钠、乳酸钠等 2 2、营养输液、营养输液 3 3、、血浆代用液血浆代用液 29 营养输液营养输液（（1）糖类及多元醇类输液：）糖类及多元醇类输液：①① 糖类输液用以供给机体热量和补充体液，有葡萄糖糖类输液用以供给机体热量和补充体液，有葡萄糖 注射液和转化糖注射液注射液和转化糖注射液②② 多元醇类输液用于脑水肿降低颅内压及烧伤后产生多元醇类输液用于脑水肿降低颅内压及烧伤后产生 的水肿如甘露醇注射液和山梨醇注射液如甘露醇注射液和山梨醇注射液30 （（2）氨基酸类输液：）氨基酸类输液：l 对危重患者和不能口服食物的患者补充营养。
对危重患者和不能口服食物的患者补充营养3）脂肪乳剂输液）脂肪乳剂输液（（高能输液剂）高能输液剂）• 为不能口服食物、严重缺乏营养的患者提供全静脉营养，为不能口服食物、严重缺乏营养的患者提供全静脉营养， 亦称完全胃肠外营养亦称完全胃肠外营养31 血浆代用液血浆代用液 l系指一种与血浆等渗及有近似粘度的胶体溶液系指一种与血浆等渗及有近似粘度的胶体溶液l 由于这些高分子化合物的分子较大，不易透过血管壁，由于这些高分子化合物的分子较大，不易透过血管壁，输入后可在血管保持较长时间，能维持血压和增加血容量，输入后可在血管保持较长时间，能维持血压和增加血容量，以防患者休克以防患者休克32 n 用于外伤引起的大量失血用于外伤引起的大量失血但不能代替全血应用但不能代替全血应用近年来的碳氟代血浆，不但能扩充血容量，近年来的碳氟代血浆，不但能扩充血容量，并能起到像红细胞那样输送氧气、输出二氧化碳的作用，并能起到像红细胞那样输送氧气、输出二氧化碳的作用， 称为称为“人造血液人造血液”n 血浆代用液血浆代用液有：有：l 右旋糖酐、羧甲基淀粉钠、羟乙基淀粉、明胶、右旋糖酐、羧甲基淀粉钠、羟乙基淀粉、明胶、 聚乙烯吡咯烷酮等。
聚乙烯吡咯烷酮等33 输液的质量要求输液的质量要求n故在质量上除达到一般注射剂的要求外，故在质量上除达到一般注射剂的要求外， 还需还需严格检查以下几项严格检查以下几项 输液剂直接注入静脉，且一次用量较大（为输液剂直接注入静脉，且一次用量较大（为 500～～2000ml），）， 1、澄明度、澄明度l 所含微粒符合规定标准所含微粒符合规定标准l 2、无菌度、无菌度l 绝对无菌绝对无菌 3、无热原、无热原 4、等渗、偏高渗、等渗、偏高渗l 不得配成低渗溶液如输入低渗溶液有引起溶血的危险不得配成低渗溶液如输入低渗溶液有引起溶血的危险34 5、不加抑菌剂、不加抑菌剂 6、应调节适宜的、应调节适宜的pHl pHpH一般控制在一般控制在4 4～～9 9之间如pHpH过高会发生碱中毒，过高会发生碱中毒， 低会发生酸中毒低会发生酸中毒 7、无毒性、无毒性l 输液剂输入体内不应引起血象异常变化，不得有溶血、输液剂输入体内不应引起血象异常变化，不得有溶血、 过敏和损害肝、肾功能等毒副反应过敏和损害肝、肾功能等毒副反应35 输液的配制输液的配制n与安瓿剂相似与安瓿剂相似 1、浓配法（多用）、浓配法（多用）Ø不锈钢夹层锅，加不锈钢夹层锅，加0.5％活性碳、热处理％活性碳、热处理2、稀配法、稀配法Ø质量好用质量好用36 七、注射用无菌粉末及冻干制品七、注射用无菌粉末及冻干制品一、概述一、概述 1、定义、定义l注射用无菌粉末简称为粉针剂。
凡对热不稳定或注射用无菌粉末简称为粉针剂凡对热不稳定或在水溶液中易分解失效的药物，均需制成注射用在水溶液中易分解失效的药物，均需制成注射用无菌粉末即粉针剂无菌粉末即粉针剂37 n如某些抗生素、酶制剂及生化制品，由于如某些抗生素、酶制剂及生化制品，由于不能制成一般的水溶性注射液或不适宜加不能制成一般的水溶性注射液或不适宜加热灭菌，用前用灭菌注射用水溶解热灭菌，用前用灭菌注射用水溶解38 2、粉针剂的生产工艺、粉针剂的生产工艺n必须在无菌室内进行必须在无菌室内进行（（1）无菌直接分装法）无菌直接分装法l可以将原料药精制成无菌粉末，在无菌条件下直接分可以将原料药精制成无菌粉末，在无菌条件下直接分装于洁净灭菌小瓶或安瓿中密封制成装于洁净灭菌小瓶或安瓿中密封制成（（2）冷冻干燥法（冻干粉针））冷冻干燥法（冻干粉针）l将药物制成无菌水溶液，以无菌操作灌装，经冷冻干将药物制成无菌水溶液，以无菌操作灌装，经冷冻干燥后，在无菌条件下密封而成燥后，在无菌条件下密封而成39 八八 滴眼剂滴眼剂 40 n滴眼剂系指药物制成供滴眼用的澄明溶滴眼剂系指药物制成供滴眼用的澄明溶液或混悬液通常用水为溶剂，极少用液或混悬液。
通常用水为溶剂，极少用油 41 眼眼 用用 制制 剂剂•滴眼剂（工业生产）滴眼剂（工业生产）——用于眼部杀菌、消炎、用于眼部杀菌、消炎、扩散瞳、局麻、降眼压扩散瞳、局麻、降眼压•洗眼剂（药房配制）洗眼剂（药房配制）——用于眼部从冲洗、清洁、用于眼部从冲洗、清洁、不发给病人不发给病人例：例：2％硼酸、％硼酸、0.9％％NaCl•眼膏剂（灭菌软膏）眼膏剂（灭菌软膏）•眼用膜剂（缓释）、接触眼镜（博士伦）眼用膜剂（缓释）、接触眼镜（博士伦）•治疗白内障治疗白内障 42 滴眼剂滴眼剂n药物制成供滴眼用的液体制剂药物制成供滴眼用的液体制剂l包括真溶液、胶体溶液、混悬液（包括真溶液、胶体溶液、混悬液（ΦΦ＜＜1515µm m））等类型43 （二）滴眼剂的质量要求（二）滴眼剂的质量要求n 眼睛是娇嫩的器官，因此滴眼剂虽是眼睛是娇嫩的器官，因此滴眼剂虽是外用制剂，但质量要求类似注射剂外用制剂，但质量要求类似注射剂44 3 3、无菌：、无菌：n 供角膜等外伤治疗或手术用的滴眼剂，必须供角膜等外伤治疗或手术用的滴眼剂，必须无菌，并不得加入抑菌剂无菌，并不得加入抑菌剂 n其他目的使用的滴眼剂，应按药典微生物限其他目的使用的滴眼剂，应按药典微生物限度法检查。
度法检查 n不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。