罗氟司特原料+片剂 立项报告

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1、北京美迪康信医药科技有限公司 第 1 页 共 11 页 (企业机密)(企业机密) 版本号：SMP-RE.S-100-09(2)版本号：SMP-RE.S-100-09(2) 新产品开发可行性论证报告新产品开发可行性论证报告 新产品名称： 罗氟司特原料+片剂新产品名称： 罗氟司特原料+片剂 北京美迪康信医药科技有限公司 撰写人：张春英 裴秦凤 更新日期 2013 年 1 月 07 日 北京美迪康信医药科技有限公司 撰写人：张春英 裴秦凤 更新日期 2013 年 1 月 07 日 北京美迪康信医药科技有限公司 第 2 页 共 11 页 项目摘要：项目摘要： 罗氟司特原料+片剂按药品注册分类属于化药

2、3.1 类。该药由德国Altana原研，于 2010 年 7 月 5 日获得欧盟的上市许可，商品名为 Daxas ，规格为 500g，用于治疗慢 性阻塞性肺病(COPD)。 COPD 无特效药物，目前的药物均为对症治疗药，尚无有效的治疗方法可以阻止气 道阻塞的进程，因此发展新型药物显得非常必要。cAMP 特异性 PDE4 是目前最热门的 药物靶点之一。罗氟司特是首个用于治疗 COPD 的选择性 PDE-4 抑制剂，通过增加细 胞内 cAMP 的水平，可以减少肥大细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞、单核细胞及淋巴细 胞释放炎症介质，从而达到减轻气道炎症、抑制免疫和炎症细胞活性的作用，在临床前 研究中表

3、现出扩张支气管、消炎双重作用。超过数千例的大规模临床研究结果显示， 每 天 1 次口服罗氟司特 250g 和 500g，对中重度 COPD 患者有效，可以显著改善肺功 能，减少 COPD 急性加重期次数。常见的不良反应为腹泻，部分病例出现呕吐、恶心， 但较少见。上述研究表明，PDE4 抑制剂很有可能成为治疗 COPD 的新策略，具有较好 的开发前景。 北京美迪康信医药科技有限公司 第 3 页 共 11 页 一、新产品基本情况简介一、新产品基本情况简介 1、新产品名称 【通用名】：罗氟司特(Roflumilast) 【商品名】：国外商品名 Daxas 【化学名】：3-(环丙甲氧基)-N-(3,5

4、-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺 【结构式】： 2、注册分类 化药 3.1 3、适应症 慢性阻塞性肺病(COPD)：欧盟批准 哮喘：期临床 4、剂型及规格 市售剂型及规格：片剂，500g 拟开发剂型及规格：同上。 5、用法及用量 每日口服一次，一次 500g。 6、国外研发及上市情况 罗氟司特由德国Altana原研(被瑞士 Nycomed Pharma 收购)，授权美国 Forest Laboratories、美国默克、日本三菱田边制药共同研发。该药于 2010 年 7 月 5 日获得欧 盟的上市批准。 北京美迪康信医药科技有限公司 第 4 页 共 11 页 二、市场可行性分析

5、二、市场可行性分析 1、适应症流行病学、治疗手段及药物 1.1 适应症流行病学 传统的 COPD 包括了慢性支气管炎、 阻塞性肺气肿和部分气道阻塞不可逆的支气管 哮喘病人，是此三种慢性呼吸系统疾病的综合与重叠。由美国国立心肺血液研究所、 美 国胸科学会、 欧洲呼吸病学会和世界卫生组织共同制定的 “全球关于 COPD 的诊断和防 治策略”2004 年版将 COPD 定义为一种可以预防和治疗的慢性气道炎症性疾病，疾病 发展过程伴有不完全可逆的气流受限。 COPD 是一种常见、多发、高致残率和高致死率慢性呼吸系统疾病，目前全球已有 2.1 亿 COPD 患者。近年来，世界各国对 COPD 都给予高度

6、重视，原因在于 COPD 患病 率居高不下，且有逐年增高的趋势。在欧洲，40-69 岁人群 COPD 的发病率为 9.1%。 在 美国，25 岁以上人口 COPD 发病率为 6%。亚洲地区，日本 2001 年 40 岁以上人群中 COPD 发病率为 6.7%，菲律宾为 6.3%，新加坡为 3.5%。在中国，一项流行病学调 查结果显示，目前 COPD 的总体患病率为 8.2%，其中男性患病率为 12.4%，女性患病 率为 5.1%，COPD 患者已超过 4000 万。 2001 年 WHO估计COPD的全球病死率为 44.2/10 万， 且人数仍在不断增加。 仅2000 年全世界因 COPD 死

7、亡的人数就达 274 万，过去 10 年死亡率增加 22%。预计到 2020 年，全球 COPD 病死率将从 1990 年的第 4 位上升到第 3 位。在中国，2005 年呼吸系统 疾病(主要是 COPD)占城市居民主要死亡构成中占 12.6%，居第 4 位；在农村占 23.5% 居第 1 位。预计在 20032033 年期间，中国将会有 6500 万人死于 COPD 1.2 适应症治疗手段及药物 COPD 治疗包括早期干预、稳定期治疗、急性加重期治疗与呼吸衰竭抢救。 早期干预措施：最重要的措施是戒烟，目前为止，吸烟被认为是导致 COPD 的主要 诱因。 稳定期治疗：包括药物治疗、氧疗、呼吸康

8、复和肺的手术治疗等措施。COPD 病因 不明，病人的病理学特征也不同，迄今药物疗法集中在对症治疗而不是对因治疗。常用 治疗药物包括2受体激动剂(短效：沙丁胺醇、特布他林；长效：沙美特罗、福莫特罗 等)、 胆碱受体阻断剂(短效： 异丙托溴铵； 长效： 噻托溴铵， GOLD 指南推荐的治疗 级 COPD 的一线药物)、糖皮质激素、茶碱、抗氧化剂等，但尚无有效的治疗方法可 北京美迪康信医药科技有限公司 第 5 页 共 11 页 以阻止气道阻塞的进程。 因此发展新型药物显得非常必要。 近年针对 COPD 分子遗传学 机制新靶点研发的药物包括磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂、趋化因子拮抗剂、白细胞介素

9、-10、白细胞三烯 B4拮抗剂、粘附分子阻断剂、蛋白酶抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂、 粘液抑制剂等。罗氟司特是 PDE4 抑制剂。 急性加重期治疗与呼吸衰竭抢救：包括氧疗、支气管扩张剂、抗菌治疗、无创性或 有创性机械通气治疗等。 2、产品药理特性及与同类产品的比较优势 cAMP 和 cGMP 是细胞内重要的第二信使，在各种细胞外信号包括激素、自体活性 物质和神经递质引起的生物学反应中起重要作用。磷酸二酯酶(PDE)是催化 cAMP 和/ 或 cGMP 水解的超家族，是细胞内降解环核苷酸的唯一途径，对调节这类第二信使的 细胞内水平起关键作用。 已知的 PDE 家族有 11 个，大部分家族又包括多个

10、亚型，人类至少有 50 种 PDE， 在不同的组织和细胞有不同的分布。炎症细胞和气道平滑肌细胞中存在的主要 PDE 是 PDE4，具有 cAMP 特异性。PDE-4 抑制剂能增加细胞内 cAMP 的水平，可以减少肥大 细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞释放炎症介质，从而达到减轻气 道炎症、抑制免疫和炎症细胞活性的作用，在临床前研究中表现出扩张支气管、消炎双 重作用。cAMP 特异性 PDE4 是目前最热门的药物靶点之一。 临床上，选择性 PDE-4 抑制剂治疗哮喘和 COPD 的研究已开展多年。PDE4 存在 两种形式的同工酶, 即 HPDE4 和 LPDE4，对前者的抑制会导致

11、胃肠不良反应，而对后 者的抑制则可产生预期的治疗作用。 第1 代选择性PDE-4 抑制剂如咯利普兰(rolipram)、 吡拉米特(piclamilast)由于明显的胃肠道不良反应而中断研究。而第二代 PDE4 抑制剂 如西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)则表现出较好的疗效和安全性。西洛司特 由于部分试验结果在疗效及安全性方面与预期值存在差距，因而已停止研发。罗氟司特 目前已完成对 COPD 的临床研究，对哮喘的期临床正在进行中。 超过数千例的大规模临床研究结果显示， 每天 1 次口服罗氟司特 250g 和 500g， 对中重度 COPD 患者有效。罗氟司特可

12、以显著改善肺功能，减少 COPD 急性加重期次 数，特别是每日 500g 效果更明显。罗氟司特耐受良好，常见的不良反应为腹泻，部 分病例出现呕吐、恶心，但较少见。 罗氟司特具有全新的作用机制，上述研究表明，PDE4 抑制剂很有可能成为治疗 COPD 的新策略。 北京美迪康信医药科技有限公司 第 6 页 共 11 页 3、产品在国内的批准及生产和在研的情况 目前，国内尚无申报厂家。 4、本品市场潜力、市场容量分析 庞大的哮喘/COPD 患者群成就了潜力巨大的药物市场。2005 年，全球哮喘/COPD 治疗药物的市场销售额高达 170 亿美元。据 IMS 数据表明，2009 年，葛兰素史克、默 沙

13、东先灵葆雅、阿斯利康、勃林格殷格翰、诺华、默克雪兰诺六大主要呼吸类药物厂商 的业绩已达到了 260 多亿美元，比上一年增长了 9.67%。复方制剂在多种机制的作用下 疗效显著，而且副作用较低，从而成为 COPD 及呼吸类药物市场中的重要品种。全球呼 吸类复方制剂中的当红药物主要是葛兰素史克的氟替卡松/沙美特罗(Advair/Seretide)、 阿斯利康的布地奈德/福莫特罗(Symbicort Turbuhaler)、 勃林格殷格翰的异丙托溴铵/沙丁 胺醇(Combivent)、意大利凯西公司的倍氯米松/福莫特罗(Foster)，这几只产品已占据呼 吸类药物一半江山，从而使联合用药方式的复方类

14、药品继续担当着 COPD 的主力军角 色。 在我国，COPD 并未受到足够重视，许多患者得了病也茫然不知，等到病情严重时 才去诊治，此时患者肺功能往往已经下降到正常值的一半。在整个哮喘/COPD 治疗药 物市场上，吸入型糖皮质激素一直是最为重要的一类药物，但这类药物几乎均为外企生 产。近年来，吸入型 ICS/LABA 的复合制剂在国外市场虽然取得了迅猛的发展，但相比 之下，国内在这类复合制剂的开发和应用方面显得有些不足。说明，在对于 COPD 的认 知和治疗方面，我国均需与国际市场接轨，以更好地预防和治疗此类疾病。 罗氟司特作为首只 PDE4 抑制剂，其上市将成为该类药物的一大突破。分析师认为

15、 该药有望成为畅销药物，最大销售额预计将超过 10 亿欧元。 三、技术可行性分析三、技术可行性分析 1、合成技术(合成步骤长短、工艺的难易程度简单评价、是否用到特殊的 设备、原材料来源难易程度) 参考文献： Drugs Fut2000,25,(12):1261； WO 9501338， 共需要 4 步反应得到终产品。 北京美迪康信医药科技有限公司 第 7 页 共 11 页 2、制剂及分析技术(辅料来源、制剂及质量研究难易程度) 普通薄膜包衣片，无特殊技术难度。 3、其他研究(是否要进行药理毒理方面的研究) 无需进行药理毒理研究。 4、原料工艺、生产中心设备配套能力，是否可生产 原料为新药，可在

16、美迪康信实验室进行工艺确定及申报用原料制备。 5、制剂处方、工艺、生产中心设备配套能力、是否可生产 片剂申报临床样品可以在美迪康信实验室制备，申报生产可以在保定澳诺制药公 司。 四、知识产权分析四、知识产权分析(新药保护、行政保护、专利保护、监测期等情况新药保护、行政保护、专利保护、监测期等情况) 1、国外重要专利(重点查询化合物、适应症、组合物或晶型专利) 国外化合物专利：优先权日为 1993.07.02，于 2013 年到期。 1 FLUOROALKOXY-SUBSTITUTEDBENZAMIDES ANDTHEIRUSEASCYCLICNUCLEOTIDE PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS in my patents list Inventor:AMSCHLER HERMANN DE ; FLOCKERZIApplicant:BYK 北京美迪康信医药科技有限公司 第 8 页 共 11 页 DIETER (+6)GULDENLOMBERG CHEMFABDE; AMSCHLER HERMANN DE EC:C0