体外诊断试剂稳定性考核管理制度资料

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1、稳定性考核管理制度稳定性考核管理制度 目的：目的：收集并分析体外诊断试剂产品和降解的关键性能数据，建立产品的贮存条件和有效期，并确定产品 可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 适用范围：适用范围：适用于体外诊断试剂、校准品、质控品在制造商规定的条件下储存、运输和使用，按照制造商 使用说明制备、使用和贮存的复溶后冻干材料、工作液和从密封容器中取出的材料。此外，还应考虑对储 存时间较长的中间产品进行考察。 职责：职责：实验室、管理部及相关人员对本规程实施负责。 1、通通则则 体外诊断试剂的稳定性，是产品随着时间推移保持其性能特性一致的能力，是产品本身必须具备的基 本属性，是产

2、品使用过程中有效性的重要指标。稳定性研究应满足的一般原则： （1）稳定性研究应具有足够的数据去证实稳定性结论； （2）可以从加速稳定性或者别的类似试剂上获得的经验来建立最初的有效期，但产品必须获得自身的实时 稳定性研究去验证其有效期。 （3）用于稳定性评价的试剂应是按照规定的工艺要求生产的产品，而不是特殊制造的。 （4）稳定性监测，包括研发、关键变更后的样品，还已上市产品。对于到达产品有效期后，还应进行稳定 性监测。 （5）如果产品或生产过程发生变化，应评估稳定性是否发生变化。 2、稳定性研究稳定性研究分类分类 稳定性研究包括：实时稳定性研究以及加速稳定性研究。实时稳定性研究包括保存期稳定性评

3、价、运 输稳定性评价、使用稳定性评价（包括开机、复溶、开瓶等）。 2.1 实时稳定性研究 2.1.1 保存期（货架期）稳定性研究 保存期稳定性研究就是将产品贮存在规定条件下，建立或验证产品保存期的试验。 2.1.2 运输稳定性评价 运输稳定性评价验证规定的运输条件不影响 IVD 试剂的稳定性。如果模拟运输条件，将样品暴露于预 先设定的环境条件下（包括：运输时间、温度、湿度和光照等），以用于模拟产品在达到消费者前所忍受 的最坏的环境条件。 每一个加强的条件都一个各自对应的稳定性区间，如稳定性区间和正常储存条件下是一致的，就可以 认为特定的运输条件没有影响产品的稳定性；如稳定性区间显著小于处于正常

4、条件下的产品，说明运输条 件对产品稳定性有副作用，需要降低产品的稳定性或采取不会引起这种影响的运输条件。 2.1.3 使用稳定性评价 使用稳定性应能反映日常使用条件下，要求产品开始使用后在使用期内仍然保持活性。例如：复溶稳 定性、开瓶稳定性等。 2.2加速稳定性研究 加速稳定性研究适用于：比较不同配方或包装的效果；为设计风险分析提供关于稳定性失控模式的信 息；评估产品配方或生产工艺改变的影响；预测产品的效期。 用加严的环境条件来增加化学和（或）物理降解的速度，如：加速稳定性试验条件的设计，包括升高 温度、升高湿度、光照和振动等。加速稳定性测试过程中的稳定性区间的计算，可以通过阿伦尼乌斯方程 或

5、其他研究的数据分析提供早期的产品稳定性评估。使用这个方程的前提是产品在加速测试过程中被测物 发生降解并表现出显著性改变。 如果改变不显著的话，回归斜率也不显著不能应用阿伦尼乌斯方程，可以使用非线性模型。 3、样品要求、样品要求 3.1 用于稳定性研究的产品应是在符合其产品生产工艺规程的条件下的中试以上规模的产品，且应该保证足 够的可重复检测的数量。 3.2通常应该保证各项用于检测的产品及实验中所用到校准品、 质控品等样品至少应该有规定实验量的120% 准备量。 3.3 为了保证实验数据的可信度，应至少满足如下试验批次： 实时稳定性研究：连续 3 批 加速稳定性研究：连续 3 批 延长有效期研究

6、：连续 3 批 模拟运输稳定性研究：1 批 使用稳定性（开瓶稳定性、开机稳定性等）：1 批 IVD 产品其他的变更需要进行稳定性研究的：至少 1 批 4、稳定性研究计划稳定性研究计划 稳定性测试前，需要先建立一个稳定性研究计划，这个计划要包括：测试内容、试验方案、测试详情 和可接受准则，稳定性研究应延伸到要求的区间外，要求涵盖区间内所有的测试数据。 稳定性测试的三个关键因素：确定产品的关键性能度量指标，每一个度量指标的可接受标准和在给定 的统计置信度内的结果分析。 4.1 稳定性度量指标 稳定性度量指标，是在进行稳定性考察时需要进行测试的各类技术指标。 4.1.1 生产商所选择的度量指标，不应

7、该仅是局限在其产品技术要求的范畴，应该是最能揭示一个产品在保 存期限内其质量、安全或功效发生潜在的重大变化的指标，反映产品自身、或产品使用中的分析性能的物 理的、生物的、化学的、微生物学特性的指标。 产品自身指标包括：颜色、pH、颗粒大小、沉淀物、生物负载、纯度等； 产品使用中的分析性能包括：被测物的漂移、回收率、检测限、精密度、干扰等等各方面的指标。 4.1.2 如果定性产品确实无法采用可以依据的间接量值作为稳定性度量指标，那么建议对于定性产品考虑设 立阴性和阳性样品的考核盘，通过众多（阴性样品和阳性样本均至少不少于 10 个）样品识别能力的考察来 判断稳定性的变化。 4.1.3 定量标记免

8、疫分析方法分析性能评估的主要指标 评估产品的灵敏度（最低检出量 LOD）、特异性（抗干扰能力）、剂量-反应曲线的建立、精密度、准 确性（标准品核对、回收率）、测量范围、高剂量 HOOK 效应、稳定性评价、健全性等。 4.1.4 定性标记免疫分析方法分析性能评估的主要指标 评估产品在测试周期内正确识别 cut off 值（截断点）附近浓度的已知阴性和阳性样本的能力，以及试 剂浊度、微生物、pH 变化。评估产品的灵敏度（最低检出量 LOD）、特异性（抗干扰能力）、cut off 值（截 断点）验证、精密度（批间精密度、批内精密度）、阳性参考品符合率、阴性参考品符合率、稳定性评价 等。 4.1.5

9、被测物的漂移 被测量漂移是定量的体外诊断试剂稳定性评估的一项传统的度量指标。 它直接反应了在特定条件下 （例 如：时间、温度）一个校准品或质控品被测量含量的改变或一个产品量化样本中被测量的能力。这种改变 可以用绝对偏差或相对偏差表示，可采用被测量随时间漂移的回归分析进行评价。 （x 为时间，y 为被测量） 与初始的 y 比较，计算漂移值；单侧 95%置信区间 校准品+3 个样品（质控、临床样品；低浓度、高浓度，医学决定样品浓度） 基质 同步设计 4.2 可接受标准 关键度量指标的可接受标准来源于产品设计输入要求、预期用途、质量规格、相似产品的历史数据； 对于产品的设计变更，还应包括现有产品的典

10、型性能。多数产品稳定性研究使用多个测试样本为的是在整 改方法的分析测量范围内评估性能。在这些情况下，任何一个样本的最小稳定性区间最后成为这个产品批 号的整体稳定性区间。 4.3 建立稳定性评价方案 在稳定性研究开始前，应根据稳定性研究的要求设立研究方案，方案应对稳定性研究的各项要求、任 务和职责、试验的设计及数据收集整理等进行严格的规定。稳定性研究的工作应依据方案进行实施，如果 实施过程中发现问题或者需要对方案进行修订，则需要根据规定流程进行方案的修订，未经批准不得对方 案或修订的方案进行实施。 预设的试验方案应包括： 责任； 明确的试剂识别； 使用条件，如：环境的变化，考虑极差条件； 评价的

11、目标和目的； 试剂样品信息，如：批次、数量、容器、来源识别、浓度等； 关键组份的潜在影响； 储存条件； 模拟运输，如：运输时间、温度、湿度； 检测的时间点间隔； 每次时间点后的检测，如：检测项目； 检测次数，取决于检测方法的精密度； 稳定性评价持续时间； 数据分析的描述，如：统计学分析方法； 可接受标准； 数据的分析。 5、稳定性研究设计 5.1 经典设计 这种设计要求产品在研究开始时就置于测试保存环境中，然后在研究阶段的特定时间点取出。 优点：在指定的时间点尽可能快的提供结果； 缺点：对样本的稳定性、仪器硬件维护或更换造成偏移、实验室环境波动、试剂批号的变异、不同操 作者产生变异的敏感性。

12、5.2 同步设计 这种设计可以以交错前端模式进行，也可以以交错后端模式进行。 交错前端模式：产品开始时被置于推测稳定的保存条件下（如：-70），然后在不同时间置于稳定性 测试条件下，所有的产品在研究的最后一天一起进行监测； 交错后端模式：在研究开始时就置于测试保存环境中，然后在研究阶段的特定时间点取出被置于推测 稳定的保存条件下（如：-70），所有的产品在研究的最后一天一起进行监测； 前提：产品至少必须能忍受一次冻融过程，或者又能保存材料到最后测试日期的稳定保存条件； 优点：所有时间点都在同一个检测条件下检测，消除变量； 缺点：研究接受时结果才能出来，长期及中间的变化监测不了，妨碍早期对产品不

13、稳定性的觉察。 5.3 实时稳定性研究的时间间隔（一个试验周期内的测试次数）没有一定的规定，通常测试测试取决于方法 的精密度。一般惯例是“先紧后松”，之所以这样的安排是因为：一般情况下在产品刚刚结束生产后组成产品 的各组分从原始的高浓度状态转变为工作浓度后， 各种活性物质需要去“适应”这样的浓度， 这时候各活性物 质会处于一个相对“活跃”状态而影响产品的稳定性，而随着时间的延长，其会在工作溶液中逐渐“适应”而趋 于稳定。 5.4基于温度的加速稳定性研究计划考虑温度水平、测试数、时间点数。 一般， 考虑35个温度， 避免蛋白变性如： 正常储存温度为28， 加速温度可以选择15、 20 、 25

14、、30 、37、40等。 设置相邻的温度，找出变化趋势；每个温度下的重复测试数、时间点数均相同；持续观察到产品有明 显的降解：一般26周。必要的话，分析失败模式的深层次原因。 5.5加速试验对产品做出决策非常有用，因此有时加速试验数据单独就已经足够，但这样的数据需要与实时 数据的最后结果进行复核。监管机构一般期望产品稳定性的声明应是基于实时数据。 6、稳定性研究实验 6.1 计划过程 6.1.1 准备稳定性研究所必需的信息、材料、仪器、资源等； 6.1.2 收集充足的产品、校准品和外部样本以适应所研究的测试，应考虑 20%左右的富余； 6.1.3 实验中所使用的校准品、质控品等应保证为同一批次

15、。微生物试验所用到的菌种应该来自于同一工程 菌株的同一代（第一代）传代菌液。 6.1.4 在整个研究过程中，应使用同样的仪器将测试的变异性降到最低，确保仪器处于正确的质控及最新的 维护保养校准中。 6.1.5 操作者应按照试剂及样本的处理要求，正确操作。 6.1.6 操作者应了解测试方法的准确度和精密度，易识别和掌控收集的测试数据中潜在的失控风险点。如果 实时数据连续地进行监测，只有在两个连续的测试点都超出可接受准则才能认为是失控。在对超出规定条 件的失控原因进行调查后，可以通过满足可接受准则的最后一个时间点确定稳定性要求的区间。 6.1.7 在不同的稳定性测试点， 可以选用不同的指标进行测试

16、， 但至少要保证在试验的两端进行完整的测试。 6.2 实验过程 6.2.1 将产品置于保存条件下开始设置为零点。 6.2.2 从保存样品品中随机的选择样品，然后依据稳定性测试的计划表在每一个测试时间进行所有样本的重 复测试，每次使用不同的随机顺序，检查前观察产品的外观并记录潜在的稳定性改变的相关迹象。 6.2.3 依据稳定性计划方案，检查每个样品的试验结果，并查找潜在的异常值。 6.2.4 若一个样本或者全天的测试由于异常值、质量控制规程或者操作失误而不合格，应对检测结果异常值 进行分析并排除实验过程误差、仪器干扰等非产品问题，才可对异常指标进行重复检测。实时数据连续进 行监测，只有连续 2 个点超出标准才能认定是失控，对失控原件进行调查排除后，确定效期。 6.3 数据分析 6.3.1 加速稳定性数据分析预测试剂保存期 6.3.1.1 一级动力学方程 如果产品稳定性模型是典型的一级降解过程，则表示成： （Co： 时间为 To 时的待测物初始含量， Ci： 时间为 Ti 时待测物的含量， Kj： 反应温度为 Tj 时的反应常数