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1、四川大学研究生试卷院（所）临床医学院研究生学位班 姓名 赵力立 学号 K10005 记分 课程名称 医学信息检索与利用 教师签名 考试 2010 年 5 月 20 日婴儿痉挛症研究进展婴儿痉挛症研究进展2010 研究生学位班 赵力立【摘要】 婴儿痉挛症是一种年龄依附性癫痫综合征, 具有发病年龄早、发作形式特殊、病后进行性智力减退、脑电图呈高峰节律紊乱等特点。其病因复杂、多样,发病机制迄今尚未明确。目前该病治疗方面有一定进展,但治愈仍困难, 常遗留智能缺陷等后遗症。本文阐述了婴儿痉挛症的临床表现、诊断和目前对本病的治疗、预后的研究进展。 【关键词】 婴儿痉挛症；治疗；预后；研究进展Advance
2、d Research of Infantile SpasmsZhao Li-liAbstract Infantile spasms (IS) is an age specific epileptic syndrome, which has some features such as earlier age of onset,specific form of convulsion, progressive intelligence regression, and hypsarrhymia in electroencephalogram(EEG). The etiologies of infant
3、ile spasms are complex and diverse. The pathogenesis is unclear till now. Although the treatment methods had improved, but still difficult to cure, and often left behind intelligent defects. This article reviews some progresses of infantile spasms in its clinical manifestation, main points of diagno
4、sis as well as its treatment and prognosis study in order to provide a further recognization of this disease.Key words Infantile Spasms; Treatment; Prognosis; Study Progress婴儿痉挛(infantile spasms, IS; West syndrome)由 West 在 1841 年首次描述。1951 年, Vazquez 和 Turner 提出该病具有三大特征: 点头发作(noddingspasms)，进行性智力减退(p
5、rogressive intelligenceregression) ，脑电图( electroencephalogram, EEG) 呈现高度失律( hypsarrhythmia)。据统计，IS 发病率约为 1/ 5000 ( 0. 25 0. 60) / 1000 活产儿 1 ，好发年龄 48 个月，大多 12个月，男性发病率高于女性，王艺 2等研究 127 例 IS 的临床资料报道 I S 的起病年龄为( 6.13.1 )个月。现就其病因、发病机制、临床特征、脑电图及近年临床治疗方面进展,综述如下。1 IS 的病因和分类 3已知的病因大致分为几类：脑发育畸形，如积水性无脑、无脑回畸形、半
6、侧巨脑症等，胼胝体发育不良，皮质发育异常等。染色体畸形：Down 综合征等。基因突变所致疾病：结节性硬化症( TSC )；ARX 基因( aristales-related homeobox gene ) 突变；X 染色体短臂连锁 IS( ISSX)；CDKL5 ( cyclindependent kinaselike protein 5)，STK9 ( sefinethreonine kinase 9 )异常：表现类似 ARX 基因突变的病例。有的 CDKL5 或 sTK9 异常病例表现为类似 Rett 综合征但 MECP 2基因无异常，可以早期出现婴儿痉挛发作。遗传代谢性疾病如苯丙酮尿症、
7、四氢生物蝶呤缺乏症、线粒体病、Menkes 病和吡哆醇依赖症等。病因分类：特发性 IS 指未发现明确病因及其他神经系统症状和体征，可能有家族史。有明确原发病为症状性；而有神经系统症状体征或发育延迟，但无可证实的原因或病因为隐源性。病因分类在诊断之后决定治疗时或治疗完成之后可能得出不同的结论。 根据起病年龄(校正早产儿年龄)， IS 分为早发性( 3 个月起病)、典型性( 3l2 个月起病) 、晚发性( 12 个月起病)。 2 发病机制IS 发病机制迄今尚未明确，可能与下列因素有关。大脑神经细胞发育特定阶段具有罹患IS 易感性。 5- 羟色胺能神经元通道由于受皮质致痫灶(包括瘢痕、灰质异位、发育
8、不良、血管异常、代谢异常、新生物等) 的不断激活而处于功能亢进状态, 进而皮质兴奋性上调而发作。脑干网状结构区域神经胶质细胞增生、海绵样变、髓鞘形成不良等，导致 IS 患儿易于受到皮质异常活动激活，通过皮质-脑干-脊髓束致躯体轴性强直性痉挛，副神经受刺激而发生点头发作。脑干中缝-纹体和中缝- 海马通道 5-羟色胺能神经元具有糖皮质类固醇受体或有与糖皮质类固醇的结合点，因而能被糖皮质激素调控。癫痫患儿血清中，抗脑组织抗体阳性率及滴度明显增加。普遍认为，血- 脑脊液屏障( blood-brain barrier, BBB)损伤是某些癫痫的病理学基础，脑组织抗原进入血液,激活免疫系统产生抗脑组织抗体
9、，抗脑组织抗体与脑细胞表面靶抗原发生免疫反应，从而致脑组织免疫损伤,大脑皮质异常放电，导致临床痉挛发生。抗脑组织抗体有抗触突前膜或乙酰胆碱受体( acetylcholine r eceptors, Ach-R)作用，可通过影响 Ach 分泌或使 Ach-R 变性等机制而致癫痫发作。脑组织胶质细胞表面人类白细胞抗原( human leukocy te ant ig en, HLA)表达异常，可能通过各种机制参与癫痫发病。大脑内兴奋性氨基酸(谷氨酸,门冬氨酸)增高，抑制性神经递质 -氨基丁酸( gama-aminobutyric acid, GABA) 减少，也可损害神经细胞,使兴奋性增高导致癫痫
10、发作。脑细胞膜离子通道障碍或基因突变，致 Na+-K+-ATP 酶减少，Na+、Ca2+内流，脑组织去极化,兴奋性增高，发生点燃效应而致癫痫发作。3 IS 的临床表现和脑电图 4临床痉挛发作的特征：痉挛发作表现为短暂、同步的头部、躯干和肢体运动，有时头、躯干或肢体独立运动。这种运动可以是屈肌、伸肌，或屈、伸肌混合型运动。运动可能表现为身体两侧不对称。这种运动每次持续的时间不到 1S，较肌阵挛发作时间长，较强直性发作时间短。最轻微的表现可能仅为点头。屈肌或伸肌运动确定方法：以躯干的运动来确定。其次参考肢体的运动，因为肢体的运动经常是双相的，先伸后屈，屈肌型占多数。发作时的表现和病因之间的关系比较
11、复杂，局部性痉挛亦是如此。轻微痉挛发作：这种发作不易计数和录像， 运动轻微，表现为哈欠、抓握、面抽动、眼球运动或局部运动；脑电图有高峰节律紊乱。最好采用视频脑电图来确认无临床痉挛发作。这种情况应和临床痉挛相区别记载。癫痫性痉挛发作作为发作分类的术语描述临床痉挛发作，脑电图有癫痫发作的改变，可以是高峰节律紊乱，也可以是其他癫痫样异常。脑电图高峰节律紊乱：特征为随机、高波幅棘波和慢波。最大特点是高幅慢波(一般 2 0 0 V 以上) ，波幅多变；棘波和其他脑电波分布广，起源随时间改变；缺乏同步性，看起来普遍混乱。病初或低龄婴儿易出现典型表现， 睡眠快速眼动期可能消失，但其他睡眠阶段更易出现。发作期
12、脑电图：广泛高幅慢波，常为双相或多相。其他表现：单独或几种结合出现，弥散性电压减低，其上重叠有节律性快活动，尖慢复合波。脑电图检查至少 3 次：治疗开始前；治疗第 1421 天( 14 d 足够治疗期后 1 周内)；治疗第 4249 天( 28d 无痉挛发作后)。脑电图检查应包括睡眠状态，最好是录像脑电图，6 h 以上更理想。变异型和非典型高峰节律紊乱应描述其特征。婴儿痉挛不同病程阶段和治疗对高峰节律紊乱的特征都有影响。隐源性晚发癫痫性痉挛症 5，6 ：1 24 8 个月起病， 可能是介于 West 综合征和 LennoxGastaut 综合征之间的一种癫痫综合征。临床表现为成串痉挛发作、强直
13、发作和非典型失神。脑电图无经典高峰节律紊乱，颞区或颞额区慢波灶或棘波灶，伴慢棘慢复合波。此项特点用以与晚发性 IS 相鉴别。发作期脑电图表现为广泛高幅慢波，继之电压减低，其上重叠快波。为典型癫痫性痉挛发作表现。脑 MRI 多有结构异常。IS 的经典治疗对此综合征 50有效。 4 治疗 4.1 药物治疗 4.1.1 促肾上腺皮质激素( ACTH) 7目前国内外都主要采用促肾上腺皮质激素(ACTH)、丙戊酸盐、氯硝西泮或硝西泮等传统抗癫痫药治疗 IS。目前 ACTH 是欧美国家治疗 IS 的首选药物， ACTH 治疗 IS 的剂量及疗程仍存在争议。美国神经病学会( American Academy
14、 of Neurology，AAN)和小儿神经病学会( Child Neurology Society，CNS)的综述，1 项一级证据的研究、1 项二级证据的研究和 5 项三级证据的研究认为，ACTH 短期治疗 IS 有效，可使高峰节律紊乱消失。但无证据支持口服类固醇对 IS 有效。英国 107 例患者(不含 TSC )，隔日用二十四肽促皮质素(合成促皮质素) 40 IUd，与泼尼松2 mg ( kgd )比较，治疗第 l4 天，有效率分别为 76和 70，因为皮质激素可能导致肾上腺功能减低，所以推荐使用 ACTH。芬兰的研究认为大剂量 ( 80120IUd )并不比小剂量(2040 IU d
15、 )更有效。因此推荐小剂量，短疗程。 ACTH 的剂量：各地用量不一。日本 314 IUd，美国 80 IU d，芬兰 1836 IUd。 4.1.2 新一代抗癫痫药物的应用4.1.2.1 氨己烯酸( vigabatrln,VGB)：VGB 的问世，曾给 IS 的治疗带来了极大希望，无论在控制临床发作，或消除脑电图高幅失律异常图形方面均有突出疗效，尤其对于由结节性硬化所致的IS 疗效更为显著。2001 年美国一项前瞻性、随机、多中心研究， 142 例 IS 患儿经 VGB 治疗后，分别有近 25、42、65的患儿在治疗后 14d、1 个月、3 个月痉挛发作完全控制。大剂量( 10014 8 m
16、gkg )治疗组疗效优于小剂量( 1836 mgkg )组。然而，实践中发现 VGB 可造成不可逆性视网膜病变及视野缺失，令其使用受到限制。近年该药已正式退出美国市场。 虽有研究表明，VGB 与激素治疗的不良反应发生率差异无统计学意义 8。但考虑到皮质激素的副作用已为大家所熟悉，且停药后可以消失，因此仍主张以类固醇作为治疗 IS 的首选药物。近年不少人推测 VGB 的视网膜毒性与 VGB 疗程和剂量有关，短期使用 VGB 可以减少视野缺失危险性。Capovilla 等 9报告对 19 例患儿采用 VGB 短程疗法，不仅疗效满意，复发率低，并有效避免视野缺失等严重不良反应发生。其结果进一步支持了人们的推测。 4.1.2.2 托吡酯( TPM)：早在 1998 年，Glauser 等 10以大剂量 TPM 治疗 1
