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1、,第一节、结构与性质,一、典型药物和结构特点,R1:,R2: -H; -CH3; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; ;,R3: -H; -CH3,儿茶酚胺类,HX: HCl; H2SO4; 重酒石酸,*,常见苯乙胺类典型药物：,肾上腺素,盐酸多巴胺,二、理化性质,1、酚羟基特性,本类药物的一些药物分子具有邻苯二酚（或酚羟基）结构 ： 、与重金属配位呈色 、露置空气，遇光、热、碱易氧化，色泽变深。,2、弱碱性,具有脂烃氨基侧链，氮为仲氨氮，显弱碱性。游离碱难溶于水，盐可溶于水。,3、旋光性,大多数具有手性碳，具有旋光性。,*,具有苯环特征吸收带 （max=254nm）。,4、紫外吸收特性
2、,第二节、鉴别试验,一、与铁盐的反应,二、与甲醛-硫酸反应,具有酚羟基的药物，与硫酸-甲醛反应，生成相应的醌式结构。,与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应,酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色,肾上腺素,碘或过氧化氢,中性或酸性,肾上腺素红,放置,棕红色多聚体,盐酸异丙肾上腺素,偏酸性条件,碘,异丙肾上腺素红,硫代硫酸钠,重酒石酸 去甲肾上腺素,酒石酸氢钾饱和液,pH 3.56,碘试液,放置5min,硫代硫酸钠,溶液为无色或仅显微红色或淡紫色,淡红色溶液,三、还原性反应,四、氨基醇的双缩脲反应,盐酸麻黄碱,芳环侧链有氨基醇-双缩脲反应 双缩脲试剂： 0.1 g/ml NaOH 试剂A
3、,0.01g/mLCuSO4试剂B 检测蛋白质等物质的特异性反应，与双缩脲试剂作用, 产生紫色反应. ChP(2010): 鉴别麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素,盐酸麻黄碱,NaOH +CuSO4,紫色,乙醚,水层蓝色,乙醚层紫红色,盐酸去氧肾上腺素,NaOH +CuSO4,紫色,乙醚,乙醚层不显色,水层紫色,五、脂肪伯胺的Rimini反应,重酒石酸间羟胺,H2O,溶解,亚硝基铁氰化钾,丙酮,（无甲醛）,碳酸氢钠,紫红色,六、吸收光谱特征,（1）、紫外,（2）、红外,盐酸去氧肾上腺素,第三节、特殊杂质检查,生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。,一、酮体杂质的检查（UV）,310nm
4、处杂质有吸收，样品无吸收,苯乙胺类药物酮体杂质的检查（UV）,二、光学纯度的检查,肾上腺素,对于手性药物光学纯度检查的最佳方法是 实现对映体分离分析,色谱法,电泳法,三、有关物质检查,TLC法：,检查方法：避光操作。取本品，加甲醇制成每1ml含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液适量，加甲醇稀释成每1ml中含0.10mg的溶液，作为对照溶液。吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以异丙醇氯仿浓氨溶液(80:5:15)为展开剂，展开后，晾干，喷以重氮苯磺酸试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。,例：盐酸去氧肾上腺素,纸色谱法：,例：盐酸
5、苯乙双胍中有关双胍的检查,取本品1.00g ，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，照纸色谱法（附录 A）试验，精密吸取上述溶液0.2ml ，分别点于两张色谱滤纸条(7.5cm 50cm) 上，并以甲醇作空白点于另一色谱滤纸条，样点直径均为0.5 1cm ；照下行法，将上述色谱滤纸条同置展开室内，以醋酸乙酯乙醇水(6:3:1) 为展开剂，展开至前沿距下端约7cm 处，取出，晾干，用显色剂（取10铁氰化钾溶液1ml ，加10 亚硝基铁氰化钠溶液与10氢氧化钠溶液各1ml ，摇匀，放置15min，加水10ml与丙酮 12ml，混匀）喷其中一张点样纸条（有关双胍显红色带，Rf值约为0.1
6、），参照此色谱带，在另一张点样及空白纸条上，剪取其相应部分并向外延伸1cm ，并分剪成碎条，精 密吸取甲醇各20ml分别进行萃取后，照分光光度法（附录 A），在232nm 的波长处测定吸收度，不得过0.48。,色谱柱：C18 流动相: 硫酸四甲基铵溶液 ：甲醇（95 ：5） 检测波长: 205 nm 供试品溶液：1mg/ml 对照品溶液：2mg/ml,HPLC法,例：肾上腺素,对照品,溶剂峰,样品峰,供试品,单个杂质不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），各杂质峰面积和不大于主峰面积的2.5倍（0.5%）,调灵敏度：对照品进样20l,主峰高为满量程的20%25% 测定：进对照品和供试品各20l，
7、记录谱图的保留时间是主成分出峰时间的2倍，供试品各杂质峰的面积的和不得大于对照品溶液主峰的面积2.5。,原 料药：非水溶液滴定法 溴量法 亚硝酸钠法 制 剂：,比色法,提取容量法,紫外分光光度法,高效液相色谱法,第四节、含量测定,1、非水溶液滴定法(15种) 原料药 脂烃胺基侧链，显弱碱性 ，在水溶液中用酸直接滴定没有明显突跃；在非水酸性溶剂中，能被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平，相对碱强度显著增强。,脂烃胺基侧链，显弱碱性 ，在水溶液中用酸直接滴定没有明显突跃；在非水酸性溶剂中，相对碱强度显著增强。,当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。,BH+A-,+
8、,HClO4,BH+ClO4,+,HA,游离碱类盐,被置换出的弱酸,因此，要根据不同情况采用相应测定条件。,供试品,+,冰醋酸,10ml30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml,结 果,高氯酸滴定液滴定,以空白试验校正,指示剂：结晶紫，或电位法确定终点,一、一般方法,精密称取供试品适量，加冰醋酸1030ml溶解（可温热，放冷），加各品种项下规定的试液、指示剂12滴（或电位滴定法指示终点），用高氯酸滴定液滴定。需做空白试验。,二、问题讨论,1.适用范围 pKb 810 冰醋酸做溶剂 1012 冰醋酸与醋酐混合溶液 12 醋酐做溶剂,2.酸根影响 醋酸介质中，酸性如下： H
9、ClO4 HBr H2SO4 HCl HNO3 H3PO4 有机酸 有机弱碱的盐均用高氯酸滴定,3.滴定剂的稳定性 非水滴定所用醋酸，具有挥发性，温度和贮存条件会影响滴定剂的浓度。,冰醋酸的体积膨胀系数为1.110-3/ 药典规定标定时和测定试样时温差超过10时，标准溶液应重新标定，若未超过10则可根据下式将高氯酸浓度加以校正：,4. 终点指示方法 常用电位滴定法和指示剂法 结晶紫(或萘酚苯甲醇), 蓝绿色 (黄绿色),结晶紫：0.5的冰醋酸溶液；酸式色为黄色，碱式色为紫色,在滴定不同强度的碱时，终点颜色变化不同。滴定较强的碱时，蓝色为终点；滴定较弱的碱时，蓝绿色或绿色为终点；滴定极弱碱（如咖
10、啡因）时，黄色为终点。为确定终点的颜色，事先常辅以电位滴定加以判定。,pH减小,5.其他干扰,例：盐酸沙丁胺醇的含量测定,取本品约0.4g，精密称定，加冰醋酸10mL ，微温使溶解，放冷，加醋酐15mL 与结晶紫1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定结果用空白试验校正。,中国药典2010,（1）、有机弱碱,可直接用高氯酸滴定的有机弱碱有：胺类、氨基酸类、含氮杂环、有机碱盐、弱酸盐,应用示例：,样品在不同比例酸酐-冰醋酸中的滴定曲线,酸性,2、溴量法 盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺 反应摩尔比为13,Br22KI2KBrI2,I22Na2S2O32NaI
11、Na2S4O6,3、亚硝酸钠法,适用于：具有芳伯胺结构的药物,4、紫外分光光度法,UV法:盐酸甲氧明注射液,重酒石酸间羟胺注射液,注意：由于偶合剂（N-(1-萘基)-乙二胺）与亚硝酸也能显色干扰测定，所以在重氮化后，应加入氨基磺酸铵分解剩余的亚硝酸。,比色法：盐酸克仑特罗栓，盐酸异丙肾上腺素气雾剂,芳伯胺重氮化-偶合反应,盐酸多巴胺测定: 显色剂: 硫酸亚铁-酒石酸盐测定波长: 520 nm 分子结构中的酚羟基可与Fe2+配位显色,5、高效液相色谱法,盐酸肾上腺素注射液、重酒石酸去甲肾上腺素注射液、硫酸沙丁醇片、缓释片、盐酸氨溴口服、片剂、胶囊、缓释胶囊等,色谱条件: C18 流动相: 甲醇-NaH2PO4 (pH 3.10)(15:85) 检测波长: 276nm 定量方法：外标法,【硫酸沙丁醇片测定】,
