依托咪酯在维持和无痛应用

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1、桂林医学院附院麻醉科 陈治军,重新认识 福 尔 利,循环稳 镇静强,全身麻醉的基本要求,麻醉干预,镇痛,内环境稳定,肌松,意识丧失,麻醉状态/深度,外在刺激,内在刺激,全身麻醉的临床策略,静脉麻醉药的发展,王双燕,全凭静脉麻醉临床用药新进展 实用药物与临床, 2005,8(5): 3-6.,Pharmacokinetics,Adapted from Reves et al., 1994,常用静脉麻醉药主要优点的比较,作用机制,增强GABA 对于GABAA受体的作用 依托咪酯 异丙酚 巴比妥类药物 苯二氮卓类药物 -氨基丁酸 激活钾通道 氯胺酮 3. 抑制NMDA（谷氨酸盐）受体 氯胺酮，大剂量

2、巴比妥类药物,GABAA Receptors,依托咪酯,作用 镇静催眠 快速诱导 （约1 min) 作用时间短 (3-5 mins) 循环呼吸影响轻微 适应症 血流动力学不稳 呼吸功能受损 颅内压增高,首次分布半衰期： 2.7min 二次分布半衰期： 29min 消除半衰期： 4小时左右 清除率： 1825ml/kg/min 分布容积： 2.54.5L/kg 蛋白结合率： 75,依托咪酯的药动学参数,单次静注0.3mg/kg,依托咪酯-概述,现代麻醉学2006 p480498,依托咪酯-概述,四大特点： 循环呼吸稳定，安全性好 起效快，清除快，易掌控 安全剂量范围（LD50/ED50)最宽，更

3、放心 效价高，镇静更充分,依托咪酯-概述,常用镇静镇痛药对呼吸循环的影响,Fundam Clin Pharmacol 1996;10:298-303,依托咪酯的心血管作用,Fundam Clin Pharmacol 1996;10:298-303 Anesthesiology 1992;76:725-733,与丙泊酚相比，依托咪酯对心肌收缩、压力感受器和外周血管均无影响,依托咪酯对血压的影响,异丙酚和依托咪酯对全麻诱导的对比研究.,n=60 J Cardiothorac Vasc Anesth. 1992 Apr;6(2):173-80.,依托咪酯对心功能损害病人麻醉诱导时 血流动力学的影响,

4、冠心病n=45，风心病n-3，先心n=2，并存高血压n=39 糖尿病n=15，脑梗塞n=3 P0.05,依托咪酯对老年患者心脏功能的影响,常用静脉麻醉药对老年病人血流动力学影响的比较,P0.05 n=48 临床麻醉学杂志2003；19（4）：200-203,依托咪酯对休克患者心功能的影响,第一军医大学南方医院(广东) n=100,福尔利对冠心病患者的麻醉诱导,北京大学第一医院 阜外医院 安贞医院 北京朝阳医院 n=240,依托咪酯用于老年患者麻醉诱导和维持,1.中南大学湘雅医院 2.中南大学湘雅二医院 3.湖南省人民医院 n=160,依托咪酯的呼吸影响,最小的通气功能抑制 窒息发生率低 有利于

5、短时程麻醉,依托咪酯对呼吸的影响很轻微,依托咪酯在创伤患者麻醉中的诱导 ITACCS Summer 2004 p117-120,依托咪酯-概述,依托咪酯-概述,现代麻醉学，第3版，P481-488,依托咪酯-概述,中枢神经系统的保护作用 降低脑氧代谢率 (CMRO2) 降低脑血流量和颅内压 脑保护作用,Crit Care Clin 1997;13:185-199,依托咪酯可安全用于神经外科手术,依托咪酯在创伤患者术中的应用 ITACCS Summer 2004 p113-117,2005年9月，米勒麻醉学重新评价 -依托咪酯可以用于全麻诱导、维持和短小操作，其心血管稳定性对于普通患者来说也意味

6、着麻醉更安全 默克药物手册-对于全麻诱导和维持来说，依托咪酯是更加安全的静脉麻醉药物,依托咪酯-概述,依托咪酯-临床应用,我国已近千万例患者用依托咪酯进行麻醉诱导 在我国近5万例患者用依托咪酯进行麻醉维持 患者人群包括从2周大的儿童到近百岁的老人 手术类型包括肿瘤切除和体外循环心外手术,依托咪酯-临床应用,依托咪酯指导意见的制定与发表 08年全国麻醉年会，各省级年会上依托咪酯指导意见的推广 各地依托咪酯用于麻醉维持、无痛人流、无痛检查等各方面各层次的临床研究的开展 09年全国医学会麻醉年会依托咪酯卫星会，介绍依托咪酯在TCI中的成功运用,天津试验,依托咪酯配伍瑞芬太尼TIVA用于3h内的手术麻

7、醉安全可行 BIS值维持在40-60之间，依托米酯的泵入速度为7.81.9ug/(kgmin) 与丙泊酚配伍瑞芬太尼TIVA相比：在麻醉诱导、维持，循环系统影响等方面没有显著差别；苏醒时间略短 苏醒过程中均未发生恶心呕吐及术后躁动,北京试验,研究方法： 前瞻性、多中心、随机、单盲试验 丙泊酚：Marsh Model 依托咪酯：Arden Model 诱导：效应室浓度0.5-1g/ml 维持：效应室浓度0.3-0.8g/ml,北京试验：结果,麻醉诱导 平稳、无肌颤、注射痛低 (2.4%vs.30%) 效应室浓度(g/ml) 0.500.22 意识消失时BIS二组近似 66.214.6 vs. 6

8、5.313.1,北京试验：结果,麻醉维持 循环更稳定 用血管活性药明显少 (5.7% vs. 15.7%) 术中BIS和最高/最低收缩压无差异 用药量 依托咪酯 50mg/h；丙泊酚 400mg/h 依托咪酯组镇痛药用量大 0.20g/kg/min vs. 0.15g/kg/min,北京试验：结果,麻醉苏醒无差别 10min左右-无差异 苏醒时BIS无差异 术后并发症有差别 中重度恶心呕吐 5.7% vs. 0% 依托咪酯血药浓度过高？ 术后躁动 25.2% vs.4.96% 镇静过度导致术后苏醒延迟和躁动？,北京试验：结论,TCI依托咪酯用于2-3h麻醉安全可行 与经典的TCI丙泊酚相比 在

9、麻醉诱导、维持、苏醒等方面没有差别 循环方面相对更稳定 但恢复期恶心呕吐/躁动比率较高 依托咪酯意识消失效应室浓度0.500.22 g/ml 有助指导TCI和持续泵注静脉麻醉有助指导镇痛药（瑞芬）用量和相互作用,依托咪酯对肾上腺皮质激素水平的影响 华西医院 左云霞等,依托咪酯短时维持 皮质醇水平在生理范围之内,华西医大“依托咪酯全身麻醉维持对肾上腺皮质功能影响是否造成不良后果的双盲对照研究”,肾上腺皮质激素 的基础理论,人体正常肾上腺皮质激素水平范围 为55-635nmol/L，昼夜波动跨度范围在200%以上,实验室检查,术后复查肝肾功能(BUN，Cr)，电解质(K+，Na+，Cl-)，血常规

10、(WBC，RBC，PLT，HGB) 各组在不同时点比较，P0.05,术中血管活性药物使用情况,不同麻醉时间的各组病人术中使用麻黄碱情况,术中血管活性药物使用情况,不同年龄段病人使用麻黄碱情况,结论,普通外科手术术毕血中皮质醇水平明显降低，次日恢复 依托咪酯持续静脉滴注在2小时以内与丙泊酚比较不加重术毕皮质醇水平的降低，也不增加临床不良后果 依托咪酯持续静脉滴注与丙泊酚比较能降低术中血管活性药物的使用,依托咪酯临床应用中的热点问题,热点问题一：皮质醇抑制,福尔利用于麻醉的不足：抑制肾上腺皮质功能,剂量依赖性、可逆性抑制11-羟化酶，轻度抑制11-羟化酶，从而抑制皮质类固醇与盐皮质激素的合成,国外

11、报道,健康成人外周小手术：诱导剂量后血浆皮质醇水平略低于硫喷妥钠组，但仍在正常范围 骨科手术：诱导后静脉持续用药（平均总量68mg）组术后皮质醇水平与咪哒唑仑组无显著差别 全凭静脉麻醉下的CPB冠状动脉旁路术：依托咪酯/芬太尼（平均87mg）组皮质醇等于或高于咪达唑仑/芬太尼组 血管、胸内、腹腔内以及腹膜后等大手术：诱导剂量依托咪酯组与硫喷妥钠组的肾上腺皮质功能指数和围手术期后果无差别,Br J Anaesth 1985; 57:156-159 Anesthesiology 1987; 66:628-635 Anaesthesist 1994: 43:605-613 Miller Anesth

12、esia 6th ed 2005:354,国内报道,依托咪酯TIVA可以抑制围手术期麻醉和手术创伤导致的机体皮质醇合成和分泌增加,该作用可持续到停药后24h 认为应用依托咪酯麻醉维持对皮质醇合成的抑制不会超过48h 诱导和麻醉剂量后，皮质醇水平仍在正常低限范围；肾上腺皮质功能抑制只是一种较短暂而轻微的现象 皮质醇是肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌的重要激素,是糖皮质激素的主要成分,其分泌主要受下丘脑- 垂体- 肾上腺皮质轴的调控。大手术强烈的应激反应会引起皮质醇合成和分泌增加,而过量的皮质醇会干扰患者的免疫系统,降低患者的术后生存率。 麻醉和手术开始阶段是应激反应最为强烈的阶段,此时机体需要一定

13、量的皮质醇来提高对麻醉和手术等刺激的抵抗力和耐受力, 因此依托咪酯对皮质醇合成的抑制过程在应激反应初期可能会对患者产生不利的影响。 但同时依托咪酯又减轻了应激状态下过量的皮质醇对机体造成的不利影响。 依托咪酯全凭静脉麻醉对胃癌根治术患者围手术期血清皮质醇含量的影响 郑州大学学报(医学版) 2006年3月第41卷第2期,研究表明,数百万例无一例不良临床后果的报道 诱导剂量后，皮质醇水平仍在正常低限范围；肾上腺皮质功能抑制只是一种较短暂的现象 高度应激性重大手术能克服依托咪酯引起的短暂性肾上腺皮质功能抑制 诱导剂量短暂性抑制肾上腺皮质功能 无临床意义！ Miller Anesthesia 6th

14、ed, 2005:354,短暂肾上腺皮质功能抑制 不增加死亡率,Ann Emerg Med. 2010;56(2):105-13,指导意见,综合目前的研究报告，从临床实际应用而言，可以认为诱导剂量依托咪酯引起的短暂肾上腺皮质抑制并无临床意义。 长期反复临床应用时要注意监测并预防肾上腺皮质功能抑制所造成的可能不良反应。 长时间反复应用依托咪酯的多中心、大样本临床研究急待实施，这是一项既有理论意义又极具实际价值的工作，可为今后临床应用奠定坚实基础。 对感染性休克、肾上腺皮质功能低下、脂肪乳过敏者建议禁用。,全麻诱导：单次注射依托咪酯对肾上腺的抑制作用是短暂的，给药后5小时肾上腺皮质即可对应激刺激发

15、生反应； 麻醉维持：婴幼儿、成人、急诊以及择期短时间手术，持续输注依托咪酯时间在3小时以内 重症患者使用依托咪酯应全面考虑，而不应仅考虑肾上腺皮质功能抑制的可能性，因当类固醇供应充足的时候，这并不是一个重要因素,热点问题二：肌震挛,肌震挛（myoclonus） 诱导期的问题 男性高于女性 70-80% 机制尚不明了 脊髓上水平被抑制，脊髓水平的一种释放现象 大脑皮质抑制，皮质下结构（椎体外系）脱抑制 竞争内源性多巴胺受体，产生竞争性抑制,解决方案,按照药代动力学特点顺序用药 保证镇痛药充分起效 福尔利缓慢用药,处理方法,Ann Fr Anesth Reanim. 2006; 25(10):10

16、41-5 Anesthesiology 2001; 90(1):113-119 Acta Anaesthesilo Scand 2003:47(4):482-484,应用镇痛药物后几乎无震挛发生,Journal of Clinical Anesthesia (2006) 18, 8386,热点问题三：苏醒期躁动,苏醒期躁动（Emergence delirium ） 不同于认知功能障碍 多数研究见于儿童 依托咪酯血药浓度过高、镇静过度导致？ 术后镇痛不足？,热点问题：苏醒期躁动,1359 patients （45% were women） PACU 发生4.7% 平均时间15-20min 术前焦虑、服药史、疼痛、残余肌松、各种留置导管等 麻醉药物的影响（包括吸入性药物）可能是非直接的,热点问题：苏醒期躁动,相关措施 合适的维持剂量 足够的镇痛治疗