2008胃黏膜保护-迟晶

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1、黏膜保护与幽门螺杆菌感染 中国医大一院 迟晶,正常胃粘膜结构,HCO-3,紧密连接减慢H+弥散,血流带走H+,黏液HCO3-屏障减慢H+弥散,H+ &胃 蛋白酶,黏液屏障,GMBF,前列腺素等因子,细胞移行和再生,pH 2,pH 7,H+,细胞表面磷脂,胃粘膜保护屏障,pH剃度形成,粘膜屏障,Wallace全面阐述胃粘膜保护机制,1996年全面阐述胃粘膜保护机制： “结合解剖和功能， 将胃粘膜的防御修复分为五个层次”,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序2,1.粘液 HCO3-屏障 2.上皮层屏障 3.胃粘膜血流 4.免疫细胞- 炎症反应 5.修复重建因子,胃粘膜防御修

2、复五个层次,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32,厚度：平均180m,呈连续性分布 主要成分: 保护作用： 润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散,胃粘液,-,胃腔内可溶性粘液与食物相混 上皮表面粘液凝胶层 粘液细胞囊泡内粘液,防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障,H+ + HCO3-,减慢H+扩散, 形成PH阶差,表层:糖蛋白 次层:磷脂,1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：1992 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P33,1.Digestion, 1986,35:182-8 2. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出

3、版社:2004,P35,防御修复第二层次:上皮屏障,胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸 胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个， 2-4日完全更新一次,正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察,正常胃粘膜上皮层 HE,运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新 促进粘液生成和分泌 胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入粘液层 如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的GMBF升高，对限制损伤促进修复意义重要 前列腺素PGs,一氧化氮NO,降钙素基因相关肽CGRP能显著增加GMBF,防

4、御修复第三层次:胃粘膜血流,胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保护机制中处于基础地位：,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应 炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的 “氧自由基”也有损伤作用,防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应,1.Classification and Grading of Gastritis, the updated Sydney System. American Journal of Surgical

5、 Pathology,1996,20(10):1161-81 2.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,Normal Mild Moderate Marked,EGF (Epidermal Growth Factor,表皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近多能干细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌大量EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复：,1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 2

6、08):9-13 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社：2004,防御修复第五层次:修复重建因子1,早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面。 晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体。,bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,碱性成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放bFGF ，显著促进肉芽组织内新生血管生成。,1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroente

7、rol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-13 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,防御修复第五层次:修复重建因子2,小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达： 保护作用： 与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层 是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复,其它防御修复因子:三叶肽,TFF1 遍布胃上皮,TFF2 远端胃上皮和十二指肠腺,TFF3 全小肠和大肠上皮,1 国外医学药学

8、分册，2001，28（5）：25763 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353,自由基清除系统,其他防御修复因子： 巯基-氧自由基清除系统,胃粘膜易受腔内刺激 激发免疫细胞炎症反应,胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)： 95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH) +谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶,白细胞 浸润,生成,胃粘膜损伤,氧自由基,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36,攻击-防御因子的平衡是 维护胃健康的基础,1963年提出 胃粘膜攻击-防御因子平衡理论,1.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序1 2.Hot

9、ta.Trends in Glycoscience and Glycotechnology. 2000;12(63):59-68.,保护因素 粘膜屏障 粘液HCO3 屏障 前列腺素 细胞更新 粘膜血流 表皮生长因子,损害因素 胃酸-胃蛋白酶 Hp感染 药物 烟酒 胆盐胰酶,平衡理论学说,H pylori的致病机制：,Hp的致病机制,Hp的定植引起胃粘膜损伤 毒素引起的胃粘膜损伤 宿主的免疫应答介导的胃粘膜免疫损伤 Hp感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致的胃酸分泌异常等,Helicobacter pylori,尿素酶产氨 胃粘膜屏障破坏 VacA及 CagA 上皮细胞损伤 Hp感染 溃疡形成 上

10、皮细胞分泌IL-1, 胃粘膜中性 IL-2, IL-8及TNF 粒细胞浸润 胃泌素分泌增加 泌酸增加,Hp致病因子,1 与Hp定植有关的致病因子 2 以损伤胃黏膜为主的致病因子 3与炎症和免疫损伤有关的致病因子 4 其他致病因子,与炎症和免疫损伤有关的致病因子,尿素酶 脂多糖(LPS) 细胞毒素相关蛋白(CagA) 热休克蛋白(Hsp) Hp中性粒细胞活化蛋白(Hp-NAP) 趋化因子,Hp 致病因子及其致病作用,（1）细菌培养： （2）组织学检查： （3）快速尿素酶试验： （4）血清抗Hp抗体IgG的检测： （5）13C-尿素呼气试验和14C-尿素呼气试验: （6）基因诊断:,H pylor

11、i的检测：detection of H pylori,2003年桐城会议 （旧共识） HP阳性的疾病 必须 支持 不明确 消化性溃疡 v 早期胃癌术后 v 胃MALT淋巴瘤 v 有明显异常的慢性胃炎 v 计划长期使用NASID v 部分功能性消化不良 v 胃食管反流病 v 胃癌家族史 v 个人强烈要求治疗 v 胃肠道外疾病 v,H pylori感染的治疗,2007年8月庐山会议（新共识）,HP阳性的疾病 必须 支持 消化性溃疡 v 早期胃癌术后 v 胃MALT淋巴瘤 v 慢性胃炎伴黏膜萎缩糜烂 v 计划长期使用NASID v 慢性胃炎伴消化不良症状 v 不明原因缺铁性贫血 v 特发性血小板减少

12、性紫癜 v 胃癌家族史 v 个人强烈要求治疗 v 其他HP相关胃病 v,Hp阳性慢性胃炎根除Hp：,1改善消化不良症状 2改善胃黏膜组织学（1）消除胃黏膜活动性炎症，消除中性白细胞浸润，（2）减轻慢性炎症，消除淋巴细胞浸润，（3）防止胃黏膜萎缩、肠化发生或发展，但可否逆转萎缩肠化尚有争议 3预防消化性溃疡 4降低胃癌发生率,根除Hp的治疗方案,根除Hp推荐的一线方案（三联） PPI或H2RA，铋剂或RBC之一+两种抗生素 根除Hp的二线治疗方案（四联） PPI或H2RA +铋剂+两种抗生素 （阿莫西林、克拉霉素、四环素、甲硝唑、呋喃唑酮） 根除Hp的三线补救方案 PPI +阿莫西林+左氧氟沙星

13、或利福布汀,能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物 胃粘膜保护剂,胃粘膜防御修复系统是立体、多层次、相互联系的网络体系 能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物，即胃粘膜保护剂,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,胃粘膜保护的药效机制,覆盖形成保护层，隔离损伤因子 粘液糖蛋白/磷脂 HCO3- 上皮细胞更新速度 前列腺素,血流量 巯基，氧自由基 EGF及其受体,bFGF及其受体,药物保护胃粘膜作用机理 含以下环节,1中国医院用药评价与分析，2003，3（3）：1337 2国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004,胃黏膜保护剂的特点,具有

14、对抗或减弱内源性和或外源性攻击因子的能力 促进和或增强内源性保护因子的产生 阻止炎性介质合成和或抑制炎性反应过程 增加或改善胃黏膜微循环及胃黏膜血流，促进组织修复及再生过程 具有黏膜黏附保护作用,胃黏膜保护剂基本作用机理,防御因子增强型：1 改善微循环 2 促进黏液分泌 3 黏膜保护 4 组织修复 5 前列腺素的作用 炎症抑制型：1 抑制系列炎性反应 2 抑制中性粒细胞活化 3 抑制细胞因子作用 4 抑制活化炎性反应 有害物质作用 5 消除自由基 6 抗氧化作用,胃粘膜保护剂药效学分类,单纯胃粘膜保护剂： 替普瑞酮 瑞巴派特 麦滋林 硫糖铝 兼有杀Hp作用:铋剂 兼有抗酸作用:氢氧化铝 兼有抗酸抗胆汁作用:铝碳酸镁,国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004,胃粘膜保护剂药代动力学,二种作用方式： 吸收入血,全身性作用： 前列腺素类衍生物 替普瑞酮 瑞巴派特 吉法酯 麦滋林 不吸收入血,消化道局部作用 铋剂 铝剂:硫糖铝，铝碳酸镁,国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004,代表药物：胶体次枸橼酸铋 药动学： 口服后胃肠道吸收极少，绝大部分随粪便排出 药效学： 与粘液中糖蛋白结合成形成铋复合物，主要覆盖溃疡面，形成保护屏障 刺激