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1、2014 年抗血栓药物年抗血栓药物 行业分析报告行业分析报告 2014 年年 3 月月 目目 录录 一、血液凝固、血栓形成是个复杂的生理过程一、血液凝固、血栓形成是个复杂的生理过程5 1、正常止血过程的三个因素.5 （1）血管因素5 （2）血小板因素5 （3）凝血因素5 2、血液凝固.6 3、血栓的分类.8 （1）动脉血栓8 （2）静脉血栓8 二、抗血栓药物市场增长快，潜力大二、抗血栓药物市场增长快，潜力大9 1、临床还有很多未被满足的需求.9 2、抗血栓药物市场增长迅猛.10 三、抗凝药物三、抗凝药物12 1、凝血酶间接抑制剂.12 （1）华法林潜力有限的老品种12 （2）普通肝素基药产品，
2、价格是最大优势12 （3）低分子肝素进入基药、有望取代普通肝素14 （4）磺达肝癸钠后肝素时代来临16 2、凝血酶直接抑制剂.19 （3）阿加曲班国内未受重视19 （2）重组水蛭素国内尚无上市产品19 （3）比伐芦定信立泰的下一张王牌20 3、新型口服抗凝药物.23 （1）利伐沙班最早上市的新型口服抗凝药物23 （2）阿哌沙班两大外企联手推广25 （3）达比加群酯抢占房颤预防卒中高地26 四、抗血小板聚集药四、抗血小板聚集药28 1、增加 cAMP 药物 28 2、环氧化酶抑制剂.28 （1）阿司匹林老药仍然焕发青春28 3、血小板 ADP 受体拮抗剂.30 （1）噻氯匹定逐渐淡出视野30 （
3、2）氯吡格雷竞争趋于激烈，仍有巨大潜力30 （3）普拉格雷国内推广未跟上33 （4）替格瑞洛新一代重磅炸弹34 （5）奥扎格雷国内群雄混战36 （6）维卡格雷尚在临床前的自主创新药物37 4、GP IIb/IIIa 拮抗剂比伐芦定的竞争对手37 五、溶栓药物五、溶栓药物39 1、第一代溶栓药物尿激酶，链激酶.39 （1）链激酶逐渐淡出市场39 （2）尿激酶新进基药，生产厂家众多40 2、第二代溶栓药物阿替普酶主导.41 （1）阿替普酶缺血性脑卒中溶栓金标准41 （2）重组人尿激酶原雷声大雨点小43 3、第三代溶栓药物国内企业雄起.43 4、其他溶栓药物各具特色.45 六、抗血栓药物小结六、抗血
4、栓药物小结47 1、各种产品在凝血过程中的作用位点.47 2、各种产品在不同疾病不同阶段的使用情况.47 七、投资策略七、投资策略50 八、行业风险八、行业风险51 一、血液凝固、血栓形成是个复杂的生理过程一、血液凝固、血栓形成是个复杂的生理过程 1、正常止血过程的三个因素、正常止血过程的三个因素 正常止血过程是一个复杂的生理过程，主要包含三个因素： （1）血管因素）血管因素 血管收缩是出血过程中最早的生理反应，可以使管腔变窄，破 损伤口变小。血管内皮可以释放一系列凝血因子促进凝血和血栓形 成。 （2）血小板因素）血小板因素 血小板由于各种凝血因子的作用被活化，直接参与凝血反应启 动内源性凝血
5、途径并形成血小板血栓。 （3）凝血因素）凝血因素 内皮受到损伤后启动外源和内源性凝血途径，经过一系列反应 后形成纤维蛋白血栓，填塞在出血部位使得出血停止。 2、血液凝固、血液凝固 血液凝固，或称为凝血指的是血液由液体状态转变为不流动的 凝胶状态的过程，它是止血功能的重要组成部分。凝血过程是一系 列凝血因子被酶解激活的过程，最终生成凝血酶，形成纤维蛋白凝 块。迄今为止，被发现参与凝血的因子共有 12 个，分别用罗马数字 进行编号。凝血酶原复合物的形成又分为内源性途径和外源性途径 两条通路，这两条通路最后汇总于凝血酶形成和纤维蛋白形成，因 此后两者也被称为共同途径。 人体内凝血功能一般保持在一个稳
6、定状态，正常的止血的过程 如果在不需要止血的部位出现即导致血栓栓塞性疾病的发生，包括 血栓形成和栓塞。血栓栓塞疾病可以发生在血液循环中任何一处心 腔、动脉或者静脉。如果血液在某一局部凝固形成血凝块称为血栓 形成；形成的血栓脱离原来的位臵，并顺血流堵塞其他部位则称为 栓塞。 临床上由于血栓形成引起的心脑血管急性事件有急性心肌梗 死，缺血性脑卒中，肺栓塞等，常常危及生命。 3、血栓的分类、血栓的分类 （1）动脉血栓）动脉血栓 在动脉血栓形成中由于动脉血压大、流速高，故凝血酶不易在 局部积蓄到有效浓度，只有在动脉粥样硬化斑块上粘附，聚集血小 板使局部动脉管腔狭窄，才使凝血酶积蓄达到有效浓度，使纤维蛋
7、 白原转变成纤维蛋白，而网络血细胞形成血栓。对于动脉血栓，治 疗方法以抗血小板为主。 （2）静脉血栓）静脉血栓 静脉血栓形成系由于血液高凝和淤血，因此静脉血栓是主要由 纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓。血液高凝状态目前也被称为易 栓症，其原因可分先天性和继发性。先天性易栓症缺乏抗凝血酶、 蛋白 C 和蛋白 S，有抗活化的蛋白 C 等特点。继发性高凝可见于恶 性肿瘤，先天性心脏病，口服避孕药，肾病综合征和抗磷脂抗体综 合征等，长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张也是静脉血栓形成 的诱因。对于静脉血栓，治疗方法以抗凝为主。 c.微血管血栓形成 由于微血管内皮细胞表达组织因子或血循环中出现促凝物质引 起
8、，如DIC，也可由血小板被激活形成聚集体引起，如血栓性血小 板减少性紫瘢，肝素引起的血小板减少，在微血管内形成透明栓， 导致器官功能衰竭。需要溶栓抗凝等综合治疗，不是本文关注的重 点。 二、抗血栓药物市场增长快，潜力大二、抗血栓药物市场增长快，潜力大 1、临床还有很多未被满足的需求、临床还有很多未被满足的需求 人类有许多疾病和凝血以及血栓异常形成相关，这些疾病不仅 发病率高，往往还是致死性的。以下为常见的需要进行溶栓/抗血小 板/抗凝治疗的疾病： 冠心病/心肌梗死 心房颤动 肺栓塞 短暂性脑缺血发作/脑梗死 下肢深静脉血栓形成 弥散性血管内凝血 虽然医学进步很快，但是目前以栓塞和梗塞为主要诱因
9、引起的 心梗和脑梗仍然是我国居民最主要的死亡原因。我国脑卒中患者超 过700万，心肌梗死患者200万，这些患者都必须要接受持续正规的 抗凝/抗血小板治疗，急性发作期还需要进行溶栓治疗。更多的患者 为了预防疾病进展到心梗、脑梗等终末阶段，需要长期服用抗凝/抗 血小板药物，这个患者群数量更加可观，至少是千万级别。而事实 上国内全程接受正规抗凝血/抗血小板治疗的患者数及其有限，还有 很大的治疗需求没有被满足。随着新一代的口服抗凝药物上市，心 房颤动、下肢深静脉血栓形成这些疾病也会越来越受到重视，又一 个巨大的市场将要开启。 2、抗血栓药物市场增长迅猛、抗血栓药物市场增长迅猛 随着我国近年来心脑血管疾
10、病的不断上升，以及以 PCI 为代表 的介入手术在全国各地如火如荼的开展，临床对于抗栓治疗的需求 越来越大。同时以氯吡格雷为代表的新型药物的上市，也快速推升 了整个抗血栓药物市场的销售规模。 IMS 数据显示 2011 年我国抗血栓药物市场规模超过 80 亿。从 2007 年到 2011 年的短短 4 年时间内，我国抗血栓药物市场增长超 过 200% ！ 氯吡格雷销售额在 4 年时间内销售额增长近 300%，成为国内销 售额第一的处方药（IMS 统计结果） 。 新一代口服抗凝药物的上市，将继续推动抗血栓药物市场在未 来几年内的快速增长。根据 Frost & Sullivan 的研究，美国抗凝药
11、物 市场将从 2010 年的 47 亿美元增长到 2017 年的 118 亿美元，增长幅 度超到 100%，这在专利药物市场处于停滞甚至负增长的发达国家处 方药市场可以说是一个奇迹。而这些口服抗凝药物已经或将要在中 国上市，我们有理由相信未来国内的抗血栓药物市场仍然会保持快 速发展的势头。 三、抗凝药物三、抗凝药物 1、凝血酶间接抑制剂、凝血酶间接抑制剂 （1）华法林）华法林潜力有限的老品种潜力有限的老品种 华法林又被称为灭鼠灵，最早被用于治理鼠患，老鼠服食后会 因为出血不止而死亡。华法林因为抗凝效果显著被开发为药用，是 香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素 K 的作用。可以抑制 维生素
12、K 参与的凝血因子、的在肝脏的合成。因此不 能作为体外抗凝药使用，体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才 能有效，起效后作用和维持时间亦较长。适用于预防和治疗血栓栓 塞性疾病，如人工瓣膜臵换，人工瓣膜臵换等手术。仅口服有效， 奏效慢而持久，需要迅速抗凝时，选用肝素。华法林治疗浓度和中 毒浓度之间的窗口狭窄，采用华法林治疗的患者需要经常监测凝血 功能，给患者生活带来极大不便。而且饮食也经常影响华法林的浓 度，降低治疗效果，甚至引起出血并发症。IMS 数据显示 2011 年整 个华法林市场只有 3600 万元销售额，和整个抗凝市场规模的潜力相 比微不足道。由于价格便宜，疗效确切，华法林仍将在市场中占
13、有 一席之地。但是随着新一代口服抗凝药物的集中上市，华法林在口 服抗凝领域将逐渐退居二线。 （2）普通肝素）普通肝素基药产品，价格是最大优势基药产品，价格是最大优势 肝素是常用的一种抗凝剂，作用机理包括：增强抗凝血酶活性， 激活肝素辅助因子 II，促进纤溶系统激活，抗血小板聚集抑制血栓 形成。肝素通过静脉注射使用，起效快，体内体外都有强大抗凝作 用，临床使用广泛，适应症包括：预防大手术后血栓；心脏手术体 外循环；血液透析；急性血栓形成；急性心梗；脑血栓；弥散性血 管内凝血等。肝素在使用时需要监测凝血时间，严格控制剂量。肝 素也会导致出血等不良反应，尤其是肝素诱导的血小板减少症，是 非常严重的并
14、发症，致死致残率高。远期并发症还包括骨质疏松。 虽然普通肝素并发症较高，但是在临床使用时仍有用武之地，在严 重肾功能受损的患者中，依诺肝素或者磺达肝癸钠禁用，肝素因为 需要监测凝血功能且过量使用可被鱼精蛋白中和的特点，反而成为 一个相对安全的选择。相对其他新型抗凝药物，肝素价格优势明显， 同规格价格只有低分子肝素的 1/6 左右。肝素一般可以分成肝素钙 和肝素钠，一般来说肝素钙因为皮下注射后不减少细胞间毛细血管 的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下注射易 导致出血的副作用。IMS 数据显示 2011 普通肝素市场规模约 4 亿元， 较 2010 年增长 4%，其中上海第一生化、
15、千红制药、天津生物化学、 复星医药等企业的市场份额领先。 （3）低分子肝素）低分子肝素进入基药、有望取代普通肝素进入基药、有望取代普通肝素 低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝 素的总称。低分子肝素大小约为普通肝素的 1/3，使用时剂量更容易 控制，生物利用度更高，血浆半衰期更长，因此低分子肝素可以一 日一次至两次皮下注射使用，一般不需要实验室检查监测凝血功能。 低分子肝素适应症与肝素类似，而引起肝素诱发的血小板减少症及 骨质疏松症较普通肝素少见。采用不同的制备手段对肝素进行加工， 可以获得不同的低分子肝素产物，常见的包括：依诺肝素钠，那曲 肝素钙，达肝素钠等。 2011 年
16、低分子肝素国内市场规模超过 15 亿元，近年来增长略 有放缓，但是仍然保持了每年 20%以上的增速。被列入基药目录之 后，低分子肝素市场迎来了更快发展。 那曲肝素是国内低分子肝素市场的主导产品，原研厂家葛兰素 虽然占据最大市场份额，但是增速较慢。常山药业自原料药生产延 伸到制剂生产，自主品牌万脉舒不仅成分和葛兰素原研产品速碧林 一致，包装也一样是预充针包装，可以实现进口产品无缝替代，而 价格比进口产品低了很多。同时由于执行更高的质量标准，万脉舒 又享受优质优价的单独定价待遇，价格又比同类的国产品高出很多， 能够很好抵御原料药价格的波动。万脉舒凭借其质量和价格两方面 的优势，近几年销售增速迅猛，大有后来居上之势。加之近期葛兰 素在国内遭到调查，业务开展受到很大影响，万脉舒如能抓住这一 有利时机，取代葛兰素速碧林坐上低分子肝素制剂的头把交椅机会 很大。同时，由于低分子量肝素进入基药，万脉舒未来销售进一步 放大可期。 （4
