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1、吉林大学珠海学院 毕业论文开题报告格列奈类药物的药动学及与其它药物的相互作用Nigerias list of drugs pharmacokinetic and and other drug interactions系 别：化学与药学系专 业：制药工程姓 名：两个字的名字中间空一格，三个字不用学 号：居中指导教师姓名、职称：居中企业指导教师姓名：最好有完成时间 2012年 月 日格列奈类药物的药动学及与其它药物的相互作用1.本选题的意义： 糖尿病是由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的疾病。预测到2010年,全球患者会超过世界总人口的3%,其中97%均为2型。由于患病
2、率高,并发症严重,会给个人和社会带来巨大的经济损失。因此,如何有效控制血糖降低并发症的危害,已成为目前医药学研究的一大热点。目前用于治疗的药物主要有胰岛素和口服降糖药,其中口服降糖药按其作用机制大致分为延缓肠道葡萄糖吸收的A2葡萄糖苷酶抑制剂，促进胰岛素分泌的磺酰脲类和格列奈类药物，影响葡萄糖代谢的双胍类药物，增加机体对胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类药物等。近年来发现，早期相胰岛素分泌与糖尿病的发生、发展及并发症有重要关系。与其他降血糖药相比，格列奈类(glinides)药物能刺激早期相胰岛素分泌以防止餐后血糖波动，从而有效模拟生理胰岛素分泌。大量研究表明该类药物能够有效降低2型糖尿病患者餐后血糖
3、和心血管疾病发生风险1,2,22，其疗效确切，安全性高12,13,14,18，不良反应发生率低于磺脲类药物3,20,21。单一使用格列奈类药物，低血糖发生率通常较低，但是糖尿病患者经常存在合并用药现象，如为降低心血管疾病发生风险或治疗并发症使用降压药、调脂药等4,5,19。因此，格列奈类药物的药动学及与其他药物的相互作用已受到普遍关注。格列奈类药物是一种新的非磺脲类促胰岛素分泌剂，通过与胰岛细胞膜上的磺酰脲受体结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效地控制餐后高血糖。格列奈类药物与磺酰脲受体结合与解离较快，因此能改善胰岛素早时相分泌，减轻胰岛细胞的负担，减轻后期的代偿性高胰岛素血
4、症，不会引起胰岛细胞功能衰竭。因此，从作用机制看，它更合乎人体的生理需求，是一种前景看好的降糖新药。传统的糖尿病治疗目标是控制空腹血糖水平(FPG)和糖化血红蛋白(HbAlc)水平，但近年发现，早期相胰岛素分泌能力的损害是2型糖尿病发展的重要因素之一。针对餐后血糖(PPG)的治疗已显示出可改善血糖控制，减缓动脉粥样硬化和其他心血管事件的发生发展。格列奈类药物能诱导快速、高幅度的胰岛素第一时相的分泌，并且呈血糖浓度依赖性，能很好的抑制餐后高血糖带来的危害性并且可以长期控制血糖而不引起低血糖及体重增加，有着广阔的应用前景。2. 国内外研究现状临床常用的格列奈类药物主要有瑞格列奈(repaglini
5、de )、那格列奈( nateglinide)和米格列奈(mitiglinide )。格列奈类与磺脉类作用机制相似，不同的是，格列奈类具有“快开一快闭”的特性，起效快，作用持续时间短且可显著降低糖化血红蛋白(HbAle)水平。(1)格列奈类药物的药动学通过四个方面对格列奈类药物的药动学进行研究：a.吸收: 1吸收格列奈类药物口服吸收迅速，达峰时间均在1h之内，但生物利用度不同。进餐对格列奈类药物吸收的影响也有所不同，餐前巧min服用对瑞格列奈的吸收速率影响很小U。对于那格列奈，餐前10 min服用可使吸收速率增加，餐后服用吸收速率下降6。那格列奈在肠道通过那格列奈/H+共同转运系统(nateg
6、linide/H十cotransport system)快速吸收，该系统类似肠内荧光素/H十和头饱布烯(ceftibuten ) /H+共同转运系统，这表明那格列奈的吸收可能在肠道转运时受到干扰7。b.分布:格列奈类药物大部分与血浆蛋白结合率约为97%一99%。瑞格列奈在体循环中，与血浆蛋白广泛结合，结合率约为98%，且不依赖于血药浓度，但是瑞格列奈通过血浆蛋白结合环节与其他药物发生潜在药物相互作用的可能性却很小9。那格列奈主要与血浆白蛋白和少量的1酸性糖蛋白结合，尽管与血浆蛋白的广泛结合限制了其在血浆以外的分布，但可分布于全身，其稳态分布体积相对较小，大约为10L，总的血浆清除率约为7.4
7、Lh10.c.代谢:瑞格列奈和那格列奈代谢主要由有机阴离子转运多肚1B1 (OATPIBI)转运和肝微粒体细胞色素P450 ( CYP450)同工酶系统生物转化完成。米格列奈可在肝细胞浆中经尿昔二磷酸葡萄糖昔酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferase ,UGTs)亚型UGTIA3和UGT2B7作用下转化为葡萄糖醛酸结合产物11。d.排泄:瑞格列奈及其代谢物主要经胆汁由粪便排泄，粪便中的原型药物少于1%，很小部分代谢产物自尿排出，因此轻度肾功能不全的患者也可服用。那格列奈和米格列奈主要经肾脏排泄。健康成年男性餐前口服米格列奈5, 10, 20 mg, 24 h后，大部分经尿
8、排泄，大约6h后药物排泄完全，因此肾功能不全的患者禁用。格列奈类药物的消除半衰期都很短(1一1.3 h)，重复给药不会出现药物蓄积。(2) 格列奈类药物与其它药物的相互作用a. 与CYP酶诱导剂的相互作用：利福平是CYPs酶的强诱导剂，可以使包括格列奈类在内的多种药物血药浓度和疗效大大降低。BIDSTRUP等15的研究中，与瑞格列奈基线水平相比，连续口服利福平(600 mg , qd ) 7 d , d 7或d8单剂量口服瑞格列奈4 mg，患者瑞格列奈AUC中位数分别下降50%和80%。与单独服用瑞格列奈相比，同服利福平可使单剂量口服瑞格列奈4 mg的AUC下降32%，Cmax下降 26%，但
9、降糖效应与安全性几乎没有发生改变16。相反，在连续口服利福平(600 mg, qd) 5 d的随机、双交叉试验设计的研究当中17.与安慰剂相比，连续口服利福平Sd可导致d6单剂量口服瑞格列奈0.5 mg的AUC下降57%(P0.001) ,Cmax下降41% (P0.001)，并相应降低瑞格列奈的降糖效应。同服利福平对瑞格列奈的降糖效应几乎无影响，但连服利福平5d可降低d6单剂量口服瑞格列奈的降糖效应.b.与CYP酶抑制剂的相互作用:其他药物对CYP酶的竞争性抑制，可能改变格列奈类药物的药动学性质，从而增加其血药浓度和不良反应的风险。通过抗微生物药、环孢素、葡萄柚汁、贝特类药物及非二氢吡啶类钙
10、通道阻滞药硝苯地平等几个方面分别进行研究。2.研究内容：格列奈类与其他药物的药动学相互作用主要涉及CYP3A4, CYP2C8及CYP2C9同工酶和OATP 1 B 1转运体。其中CYP3A4同工酶的诱导剂包括利福平(rifampicin )、苯妥英(phenytoin)等，其抑制剂包括哇类(azoles)抗真菌药、环饱素(ciclosporin )、替利霉素( telithromycin )、利托那韦(ritonavir)等抗逆转录病毒药物、葡萄袖汁等。CYP2C8同工酶的抑制剂包括吉非罗齐(gemfibrozil )、甲氧节陡( trimethoprim)等。CYP2C9同工酶的诱导剂包括
11、利福平，抑制剂包括氟康哇(fluconazol)、磺毗酮( sulfinpyrazone)等。格列奈类药物主要通过CYP同工酶代谢和肠基底膜上的转运体吸收，这些环节均可能与其他药物发生药动学相互作用。瑞格列奈的代谢酶中，CYP2C8是最主要的代谢酶，CYP3A4作用较弱。CYP2C9是那格列奈的主要代谢酶。瑞格列奈或那格列奈与典型的CYP酶诱导剂和抑制剂之间的相互作用已在健康受试者中有所评价。格列奈类药物在2型糖尿病患者中的药动学变化、药效学差异研究较少，因此建议使用格列奈类药物治疗并伴随使用易与其发生相互作用药物的2型糖尿病患者应加强血糖监测，如有需要以便及时调整用药剂量。本文就对于格列奈类
12、药物的药动学及与其它药物的相互作用进行具体的实验分析验证。3.研究方法、手段及步骤：(1)格列奈类药物的药动学分别以瑞格列奈、那格列奈和米格列奈为研究对象，以其的化学结构、结合位点、钾通道抑制时间/min、早期相胰岛素分泌效应、葡萄糖依赖性、生物利用度/%、食物对吸收的影响、蛋白结合率/%、代谢途径、尿排泄比例/%、粪便排泄比例/%、推荐起始剂量/mg、推荐单次剂量/mg和服药时间为研究项目，列表进行试验。(2) 格列奈类药物与其它药物的相互作用以格列奈类药物分别与瑞格列奈、那格列奈的相互作用为研究对象，分别对其的诱导剂（利福平、利福平、利福平）、抑制剂（酮康哩、伊曲康噢、占非罗齐、伊曲康陛+
13、吉非罗齐、替利霉素、甲氧节咙、环抱素）、诱导剂（利福平）、抑制剂（氟康哗）为研究项目，对其的AUC/%、Cmax的变换/%、相关GYP同工酶进行相关记录。参考文献1RIZZZO MR, BARBIERI M，(:RELLA R, et nl. Repaglinide is more efficient than glimepiride on insulin secretion and post-prandial glucose excursions in patients with type 2 diabetes J.Diabetes Metab, 2004, 30(1):81-89.2RIZ
14、ZZO MR, BARBIERI M, GRELLA Ret nl. Repaglinide has more beneficial effect on cardiovascular risk factors than glimepiride: data from meal-test study J.Diabetes Metab, 2005，31(3 Pt 1):255-260.3 金晶,叶菲. 新型餐后血糖调节剂格列奈类药物的研究进展J. 国外医学(药学分册), 2007, (01) . 4 王小林,胡晓舟,张捷. 血浆致动脉硬化指数(logTG/HDL-C)对评价糖尿病患者并发动脉粥样硬化
15、机制的探讨J. 中国实验诊断学, 2005, (05) . 5 王甫能,廖志红,胡国亮,李延兵,欧香忠,翁建平. 那格列奈对2型糖尿病患者空腹游离脂肪酸的影响J. 中山大学学报(医学科学版), 2006, (01) . 6 张明华,刘国树,覃秀川,刘蓉. 原发性高血压及糖尿病患者动脉硬化指数检测的意义J. 中国临床康复, 2005, (47) . 7 郝亚荣,何小俊,周青,韩其蔚,何勇. 吡格列酮对2型糖尿病患者颈动脉内膜中膜厚度的影响J. 中国动脉硬化杂志, 2005, (05) . 8 李建薇,田浩明,殷霞,张祥迅,任艳,梁荩忠. 4种降糖药对2型糖尿病血清铁蛋白水平的影响J. 华西药学杂志, 2006, (06) . 9 殷霞,李建薇,喻红玲,田浩明. 那格列奈和瑞格列奈对2型糖尿病患者血清MDA水平和SOD活性的影响J. 华西药学杂志, 2005, (06) . 10 李建薇,田浩明,喻红霖,张祥迅,赵桂枝,王嘉南. 那格列奈与瑞格列奈治疗2型糖尿病的随机双盲对照研究J. 四川大学学报(医学版), 2005, (02)
