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1、益生菌在儿科消化道疾病的应用,华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系 黄 志 华,内容提要,益生菌应用前景 肠道健康定义 肠道菌群对健康的影响 益生菌临床应用探索 展望,益生菌发展趋势,2011年1月 Google检索 益生菌（probiotics） 六百万条检索 Pub Med科学文献，7500篇，其中20%在2010年发表 2014年全球益生菌获利预计达326亿美元,益生菌(Probiotics)研究和应用证据快速积累,PubMed发表关键词“Probiotics”的文献量,Source: Medline数据库以关键词probiotics检索文献量,4,8,13,31,106,147,
2、251,418,430,492,698,753,858,1009,1024,850,截至2010年10月发表6,942篇 其中，综述类2,041篇(31.5%),- 并获得前所未有的高度重视,篇数,世界顶级学术期刊发表标题“Probiotics”的文章数量,Source: 在相关期刊专业网站按标题“Probiotics”进行检索,0,10,20,36,各种益生菌具有试验证据支持的临床应用,感染性疾病,Wolvers D, et la. The Journal of Nutrition 2010;140:698S-712S,微生态领域的重要发现,2011年4月20日，来自德国、美国、法国、比利时
3、、巴西、中国等 国家的40多个科学家在Nature在线文章认为：人类只有三种肠型（Enterotypes） 第一型：拟杆菌型（Bacteroides） 第二型：普雷沃菌型（Prevotella） 第三型：瘤胃球菌型（Ruminococcus） 肠型与性别、体重、年龄和种族之间没有联系。,国际研究现状,微生态是人体的有机组成部分 对作用机制进行了深入研究 进行了临床多中心研究和循证医学的评估 制定了应用指南,国际社会认知,1994年成立国际新抗微生物战略研究小组研究微生态失衡与感染关系，并建议采用微生态手段防止感染 肠道微生物是人体提供营养，调整上皮发育和指导先天性免疫的不可缺少的“器官” 。S
4、cience, June 2005, 308:1635-1638 WHO推荐使用微生物干预治疗（MIT）方法，达到预防控制感染,国内研究现状与差距,微生态制剂多 应用范围广 深入研究不够 缺乏多中心双盲随机对照大样本的临床研究 儿科学领域已制定共识,内容提要,益生菌应用前景 肠道健康定义 肠道菌群对健康的影响 益生菌临床应用探索 展望,肠道健康,目前无明确定义,从下面5个主要标准来判定: 食物消化和吸收正常 胃肠道无疾患 正常和稳定的肠道微生物 正常的免疫功能 健康状态,Gut health and gastrointestinal health,Stephan C Bischoff. Gut
5、 health: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). http:/ 于1920年由微生物学家Henry Boulard教授最早从水果荔枝山竹中分离得到 他发现东南亚土著居民咀嚼荔枝和山竹外壳来治疗霍乱,McFarland LV. World J Gastroenterol 2010;16:2202-22,难辨梭菌,霍乱弧菌,大肠埃希氏菌,沙门氏菌,耶尔森氏菌,志贺氏杆菌,白色念珠菌,鼠柠檬酸杆菌,文献备索。,布拉氏酵母菌,内容提要,益生菌应用前景 肠道健康定义 肠道菌群对健康的影响 益生菌临床应用探索 展望,The
6、 intestines impact on health,肠道对健康的影响：消化和吸收营养物质、矿物质和水；诱导免疫耐受；增强宿主抗感染和其他病原微生物的防御能力；作为外周到脑的信号传导通路。,益生菌与口腔健康,益生菌与肠道健康,益生菌分泌对宿主有益的各种因子，包括关键的营养素、抗菌因子、免疫调节因子其他因子。 益生菌可与病原菌共存，抑制病原菌生长，并与肠上皮细胞和免疫细胞密切作用,共生菌与益生菌的益处,产生抗菌物质抑制病原菌生长；增强紧密连接和肠屏障功能；启动树突状细胞和全身免疫系统；参与未消化食物中的微营养素的分解和消化，促进短链脂肪酸的合成；合成维生素K和B族维生素。,Mechanism
7、s of action of the intestinal microbiome on the gastrointestinal barrier,Stephan C Bischoff. Gut health: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). http:/ 调节上皮细胞功能，促进杯状细胞产生黏液、潘氏细胞释放防御素和上皮细胞合成紧密连接蛋白。 诱导和维持肠相关性淋巴样组织，阻止病原在消化道内黏附繁殖。 刺激黏膜产生IgA，调节黏膜免疫系统。,益生菌作用机理,抑制病原菌生长 促进有益菌生长 调节信号转导途径 对靶点
8、作用 修复被损伤黏膜 调节肠道黏膜免疫活性,益生菌抑制病原菌生长,抑制霍乱孤菌、弗氏志贺菌、空肠弯曲菌、鼠伤寒沙门菌、金黄色葡萄球菌生长 促进双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪链球菌生长,调节信号转导途径,调整多种信号途径： NFkB（核转录因子kB） MAPK（分裂原活化蛋白激酶） Akt/PI3K（磷酸肌醇3激酶） PPARr（过氧化物酶体增殖与活化受体r）,益生菌调节信号通路,益生菌抑制NF-B激活的途径,益生菌抑制NF-B激活：通过阻断IB泛素化途径,Ravi Mangal Patel, Patricia W Lin. Developmental biology of gut-probitic
9、Interaction. Gut Microbes. 2010, 1(3):186-195.,益生菌对肠上皮细胞的调节,调节肠道上皮细胞紧密连接 促进上皮细胞分泌防御素 促进浆细胞产生IgA 直接阻断病原体“劫持”的信号途径即抑制或杀灭病原体 调节肠道细胞、巨噬细胞、树突状细胞分泌细胞因子,肠道菌群对肠上皮细胞的作用,肠上皮细胞识别肠道菌群后，释放淋巴细胞生成素（TSLP）、 TGF-和IL-10等，直接影响 DC分泌前炎症因子；菌群刺激信号还可以促进1型调节性T细胞（TR1）、 TH2和TH3细胞，限制炎症反应，维持肠道免疫稳定。,nature reviews | immunology， 2
10、008， volume 8，411-420,益生菌保护肠道上皮组织的机制,可能作用机制包括： 作用于肠道紧密连接复合物，调节肠道的通透性，维持肠道机械屏障功能 调节和预防上皮细胞凋亡 诱导细胞核内保护基因表达增强，减少促炎基因表达，从而起免疫调节作用 减少活性氧（ROS）增殖信号传导,肠上皮细胞阻止细菌易位机制,肠腔内因素：厌氧菌占多数，可抑制需氧菌和兼性厌氧菌生长 黏液、IgA和胆汁的附着作用 上皮细胞完整性和紧密连接 T细胞和巨噬细胞的免疫应答效应,益生菌介导的固有免疫调节,某些益生菌株可刺激单核细胞产生促炎因子TNF-，称促免疫调节类益生菌；而另一些可抑制单核细胞产生TNF-产生的益生菌
11、株称抗炎类益生菌。 益生菌的此种效应可用来缓解炎症性疾病，也可预防和治疗机体感染。 抗炎类益生菌可减少慢性炎症发生，预防和治疗IBD和IBS；而促免疫调节类益生菌可用来增强机体免疫，预防和治疗急性胃肠道感染。,益生菌对肠道黏膜的修复作用,下调促炎症细胞因子TNF- 上调抗炎症细胞因子IL-10 促进肠上皮细胞增殖 增加sIgA,内容提要,益生菌应用前景 肠道健康定义 肠道菌群对健康的影响 益生菌临床应用探索 展望,内容提要,益生菌应用前景 肠道健康定义 肠道菌群对健康的影响 益生菌临床应用探索 展望,益生菌的简介,真菌的简介,真菌,真核细胞型微生物 细胞核和完整的细胞器 广泛分布自然界10万余
12、种 大多对人体无害仅300余种致病,细胞壁不含肽聚糖,细胞壁,多糖75%,蛋白质25%,细胞膜含固醇,酵母菌和细菌的对比,增加分泌型IgA 增强肠粘膜的免疫应答,有$,有限$*,对免疫系统刺激 $,天然耐抗生素 与抗生素一起使用时，不会被灭活,是,否$,耐抗生素$,酵母菌细菌之间不会有任何遗传物质的传递，因此在进行抗生素治疗期间，使用亿活时安全的。,没有$,有$,遗传物质传递l$,可以在胃酸和胆盐中生存，因此可到达回肠，在需要的肠腔部位定植。,pH 4.5 to 6.5$,pH 6.5 to 7.5$,生长条件$,酵母菌的表面积是细菌的10倍 更好的保护肠壁免受致病菌的侵袭 粘附致病菌，并随粪
13、便排出体外,10 m$,1m$,细胞大小$,真核细胞不易侵犯人类细胞,真核生物$,原核生物$,微生物类型$,布拉氏酵母菌是临时定植 几天内会随粪便排出,1%$,99%$,在人类菌群中存在的状态$,$Adapted from - Czerucka D. Alimentary Pharmacology 26:767778. * The data from bacterial probiotics studies is limited to one or two bacterial strains only,细胞壁 $,肽聚糖, LPS (Gram-negative-), LTA (Gram-pos
14、itive),壳多糖, 甘露糖 (PPM, PLM), 葡聚糖,通过凝集反应产生免疫应答,40,酵母菌和细菌的对比,增加分泌型IgA 增强肠粘膜的免疫应答,有$,有限$*,对免疫系统刺激 $,天然耐抗生素 与抗生素一起使用时，不会被灭活,是,否$,耐抗生素$,酵母菌细菌之间不会有任何遗传物质的传递，因此在进行抗生素治疗期间，使用亿活时安全的。,没有$,有$,遗传物质传递l$,可以在胃酸和胆盐中生存，因此可到达回肠，在需要的肠腔部位定植。,pH 4.5 to 6.5$,pH 6.5 to 7.5$,生长条件$,酵母菌的表面积是细菌的10倍 更好的保护肠壁免受致病菌的侵袭 粘附致病菌，并随粪便排出
15、体外,10 m$,1m$,细胞大小$,真核细胞不易侵犯人类细胞,真核生物$,原核生物$,微生物类型$,布拉氏酵母菌是临时定植 几天内会随粪便排出,1%$,99%$,在人类菌群中存在的状态$,仅临时定植,硬脂酸壳,可以在胃里生存,抗生素相关性腹泻,安全,布拉氏酵母菌 IgA,$Adapted from - Czerucka D. Alimentary Pharmacology 26:767778. * The data from bacterial probiotics studies is limited to one or two bacterial strains only,细胞壁 $,肽聚糖, LPS (Gram-negative-), LTA (Gram-positive),壳多糖, 甘露糖 (PPM, PLM), 葡聚糖,通过凝集反应产生免疫应答,外膜的固有特性,41,真菌类与细菌类益生菌制剂比较,布拉氏酵母菌（亿活）作用机理,细菌毒素增加水分泌 肠腔内作用 1、抗毒素作用 a.分泌糖蛋白（54 Kda)拮抗难辨梭菌A/B肠毒素 b.分泌糖蛋白（120kDa)拮抗霍乱毒素 c.分泌蛋白磷酸酶(63kDa)拮抗大肠埃希氏菌肠多糖（LPS),布拉氏酵母菌（亿活）作用机理,细菌破
