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1、各种蒽环类药物的使用和注意事项,蒽环类化疗药物是临床常用的抗肿瘤抗生素药物，主要包括阿霉素、表阿霉素等，是一类细胞周期非特异性化疗药。一般蒽环类化疗药物应用于一线或二线标准化疗方案中，经静脉给药方式应用于临床。蒽环类作为乳癌、白血病化疗中最常用的药物。,【药理作用】1. 嵌入DNA分子 非特异性插入相邻碱基对之间，与核糖-磷酸骨架结合，导致DNA分子局部解螺旋，并可干扰拓扑异构酶重新连接断裂的DNA双链，从而阻碍DNA和RNA的生物合成。 2. 与细胞膜结合 该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程。 3. 脂质过氧化作用产生氧自由基 细胞色素P-450还原酶（cytochrome P-
2、450 reductase）催化蒽环类药代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA单链断裂。富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD。另外，心肌组织也缺乏过氧化氢酶，不能分解过氧化氢。,表柔比星与阿霉素,阿霉素(多柔比星)Adriamycin (Doxorubicin,ADM)【剂量与用法】静注，每次40mg60mg/m2，3周1次。或每日20mg/m2，连续3日，间隔3周再给药。目前认为总量不宜超过450mg550mg/m2，以免发生严重心脏毒性。 静脉或动脉内注射，临用前加生理盐水溶解成2mg/m1浓度
3、。静脉滴注，加100ml250ml生理盐水点滴。,阿霉素(多柔比星)Adriamycin (Doxorubicin,ADM)用于乳腺癌：FAC（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）方案、TAC （5-Fu+多柔比星+环磷酰胺）等方案主张 50mg/m 2。 AC-多西他赛方案、AC方案、AC-紫杉醇、 密集AC-密集紫杉醇（2周方案）等方案主张60mg/m 2。,CAF方案（ 5-Fu+多柔比星+环磷酰胺）28天1周期，共6周期 多柔比星30mg/m 2 iv d1、d8 5-Fu 500mg/m 2 iv d1、d8 环磷酰胺 100mg/m 2 PO d1-d14,不良反应,1.心脏毒性 可导致
4、严重的心肌损伤和心力衰竭，心肌损伤程度与剂量有关，总量在500mg/m2以上者可多见。与放射治疗或与丝裂霉素合用，会加重心脏毒性。防治方法：用药前后要测定心脏功能，监测心电图、超声心动图、血清酶学等。总量应控制在500mg/m2以下。与自由基清除剂维生素E、解救剂ATP、辅酶Q10维生素C等并用。在进行纵隔或胸部放疗期间禁用本药，以往接受过纵隔放射治疗者，或与MMC、DTIC、MTX等连续用药时，每次用量和总剂量亦应酌减。停药指征：EKG显示诸如室上性心动过速、P波低平、ST段降低、心律失常、房性或室性早搏。继发性弥漫性心肌病变、充血性心力衰竭。,不良反应,2.剂量限制性毒性为骨髓抑制，白细胞
5、、血小板减少和贫血，常见粒性和淋巴性细胞减少，给药后1015天降低到最低点，大约3周恢复正常。 3.胃肠道反应 恶心、呕吐、口腔粘膜炎、食欲不振，可对症处理。 4.敏感肿瘤在初次应用ADM时，可因大量瘤细胞破坏而致高尿酸血症，引起关节疼痛或肾功能损害。应嘱病人多饮水，适当应用别嘌醇，必要时查血清尿酸或肾功能。,不良反应,5.皮肤反应 色素沉着、皮疹、脱发。首次用药后第2-4周开始脱发，停药后35个月内头发重新长出。 6.其他 肝肾功能损害、乏力、发热、出血、静脉炎。用药不慎外漏而引起局部组织坏死等。用药后尿可呈红色。 7.ADM在动物中有致癌作用，在人体也有潜在的致突变和致癌作用。,注意事项,
6、1.本品能透过胎盘，故孕妇及哺乳期均禁用。 2.老年患者、2岁以下幼儿或原有心脏病者要特别慎用。肝功不良者应减量或慎用。 3.过去曾用过足量柔红霉素或阿霉素者则不能再用本药。 4.本品可用于浆膜腔内给药和膀胱灌注，但一般不用于鞘内注射。 5.注射勿使ADM漏出血管外。 6.ADM与其他抗肿瘤药物联用时，不能在同一注射器内混用。,概述,表柔比星（EPI，epirubicin)属蒽环类抗肿 瘤药; 作用机制 为直接嵌入DNA 碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA形成，可抑制DNA和RNA的合成，属细胞周期非特异性药物； 抗瘤谱 为最有效的抗肿瘤药物之一，对多种实体瘤有抑制作用，如乳腺癌、恶性淋巴
7、瘤、小细胞性肺癌、胃癌、卵巢癌及头颈部癌等；,阿霉素(多柔比星),表柔比星,1968年 第二代蒽环类药物,1975年1977年进入临床 第三代蒽环类药物 ADM氨基糖部分的4羟基由顺式变成反式立体结构变化 脂溶性 细胞渗透性 骨髓抑制心脏毒性 ,阿霉素（ADM）,表柔比星（EPI）,结构,理化特性,Whelan等报道：在一组膀胱癌不全切除术后的病人中，比较用ADM或EPI膀胱内灌注化疗疗效； 剂量：ADM 50mg/50ml EPI 30mg/ 50ml 疗效：相当（58%） 机理：在局部高浓度情况下，EPI更易进入浅表细胞内。,药代动力学,表柔比星较阿霉素的血浆半衰期及组织半衰期为短,且清除
8、更快,体内畜积少;因而表柔比星总体毒性更低,尤其是心脏毒性(包括迟发性的).,引起相同毒性所需的剂量,1、血液学毒性为 A:E=1:1.2 2、非血液学毒性为 A:E=1:1.5 3、心脏毒性为 A:E=1:1.8,一次允许使用的最大剂量,表柔比星阿霉素 一次最大剂量 表柔比星 135 mg/m2 阿霉素 60mg/m2,最大累积剂量,表柔比星 900 1000 mg/ m2 阿霉素 450550 mg/ m2 （表柔比星和 阿霉素属周期非特异性药物，是剂量依赖性的，其作用强度随药物剂量的增加而增加。一次给药剂量的大小与疗效成正比。）,阿霉素与吡喃阿霉素的比较,吡喃阿霉素与阿霉素结构相似，只是
9、多了一个吡喃环，吡喃阿霉素的使用剂量与阿霉素相近,骨髓抑制等毒性降低不明显，只是脱发的毒副作用略轻，吡喃阿霉素同样属于剂量依赖性药物。,表柔比星治疗乳腺癌,化疗方案： CTX 500mg/m2 iv.d1 EPI 90 mg/m2 iv.d1 5-F u 500 mg/m2 ivggt.d1 21天重复,表柔比星治疗恶性淋巴瘤,化疗方案： EPI 60mg/ m2 iv.d1 CTX 500mg/m2 iv.d1 VCR 1.4mg/m2 iv.d1 PDN 60mg/m2 po.d15 21天重复,表柔比星治疗肺癌（NCLC）,化疗方案： EPI 60mg/m2 iv.d1 MMC 6mg/
10、m2 iv.d1 DDP 75mg/m2 ivggt.d1 or 30mg/m2 ivggt.d13 21天重复,表阿霉素,表阿霉素单独用药时，成人剂量为按体表面积一次6090mg/m2，联合化疗时，每次5060mg/m2静脉注射。 可1次给予，也可于第1日、8日等分给药，3周4周后重复（腔内化疗可于2周3周后重复）。联合化疗时一般可用单剂量的2/3。总剂量不宜超过700mg/m2，儿童用量约为成人量的1/31/2。,表阿霉素,配制使用的问题：（1）静脉注射，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml；（2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给
11、药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用生理盐水冲洗；（3）可用生理盐水或5%GS溶解稀释后静滴；（4）表阿霉素注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好；（5）不可肌肉注射和鞘内注射。,表阿霉素乳腺癌用法,表阿霉素(表柔比星) 用于乳腺癌：FEC-紫杉醇方案、EC-T方案、FEC-多西他赛等方案主张90-100mg/m 2。 但是考虑到中国人对化疗药物的耐受性与外国人的差异 ,在临床应用以蒽环类为主的化疗方案时 ,常低于国外推荐的标准剂量。,表阿霉素乳腺癌用法,用于复发或转移性乳腺癌： FEC方案：表阿霉素50mg/m
12、 2 IV d1、d8+环磷酰胺 400mg/m 2 IV d1、d8+ 5-Fu 500mg/m 2 iv d1、d8 EC、AT方案主张用表阿霉素75mg/m 2 IV d1（ 6090mg/m2） 。,表阿霉素乳腺癌用法,部分文献资料提示因表阿霉素患者化疗反应较大者，可采用分两天用药可能减小化疗反应 。例如表阿霉素130mg IV d1+环磷酰胺 1g IV d1方案，改为表阿霉素70mg IV d1+表阿霉素60mg IV d2+环磷酰胺 1g IV d1方案。,副作用较ADM轻，其防治可参考ADM。 1.骨髓抑制表现为白细胞和血小板减少，属剂量限制性毒性。也可有血红蛋白的下降。 2.
13、极少病人出现心脏毒性、心绞痛样胸痛、轻度心电图异常变化，重者出现充血性心力衰竭。总剂量低于1000mg/m2时未发现急性心力衰竭。 3.轻度胃肠反应恶心、呕吐、腹泻、胃粘膜炎。 4.局部可产生静脉炎，甚至蜂窝组织炎和坏死。 5.可发生脱发、皮炎、色素沉着。,注意事项,1.定期查血象、心电图、肝功，如有异常应及时处理。 2.既往放疗、化疗的病人及老年人、骨髓功能低下、心功能异常等应适当减量，或将每次剂量分次给药。 3.联合用药，肝、胆疾患者亦宜适当减量。 4.EPI引起心脏毒性的平均剂量为935mg/m2，而ADM为468mg/m2，故EPI的总量应限制使用。用过ADM者，则EPI的总量应控制在
14、800mg/m2以下。,比较,表柔比星的心力衰竭发生 概率较多柔比星低 64%、34 级白细胞减少 概率较多柔比星低 50% 、表柔比星的心脏 毒性反应发生率低于多柔比星（1：2）。因 此，在疗效与多柔比星相似的前提下，表柔 比星的安全性更有利。,作用机理与阿霉素相似，但本品对心脏的毒性低，脱发、胃肠反应等副作用轻。 注意：1.吡柔比星难溶于氯化钠注射液，不宜以氯化钠注射液作为溶剂。 2.定期检查血象、肝功能。联合用药中总量尚无一定之规，为防止慢性心脏毒性，累积剂量应控制在9001000mg/m2之内。,心脏毒性,蒽环类药物导致的心脏毒性可按出现 的时间，分为急性、慢性和迟发性三类。大 多数患
15、者在蒽环类给药后可较快地发生心 脏损害，而且随着时间的延长损害明显；蒽 环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累 积剂量呈正相关。近来的研究显示，低剂 量蒽环类药物也可能引起心脏毒性，并没 有绝对的安全剂量。多项研究证实蒽环类 药物对心脏的器质性损害从第一次应用时 就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。,心脏毒性,蒽环类药物诱导心脏毒性的确切机制 尚不清楚，现有研究证据揭示可能与产 生的自由基直接有关。蒽环类药物螯合铁 离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的 生成，可导致心肌细胞膜脂质过氧化和心 肌线粒体 DNA 的损伤等，铁的螯合物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应。 心脏为何比其他组织更易遭受蒽
16、环类 药物导致的氧化应激损伤? 相较于其他细 胞，蒽环类药物更易在心肌细胞停留，因为 心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较 弱。另外，心肌细胞富含线粒体，是产生活 性氧（ROS）的根源。且蒽环心磷脂的亲和 力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑 制呼吸链，造成心脏损伤。,由于蒽环类药物导致的心脏毒性呈进 展 性 、不 可 逆 性 ，往 往 降 低 患 者 的 生 活 质 量，严重者甚至可能危及患者的生命，也影 响抗肿瘤治疗及其效果，因此早监测和 早预防尤为重要。 包 括 在 应 用 蒽 环 类 药 物 治 疗 前，应充分评估心脏毒性的风险，酌情适当 调整用药剂量或方案，加强监测心功能，采 用其他剂型（如脂质体）等。右丙亚胺（DZR）可 有效地预防蒽环类药物导致心脏毒性的药
