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1、氯吡格雷的经典临床试验和 最新研究进展 201203,说明,请注意: 本资料仅供学术研究交流使用，而无任何产品推广之目的。提供该资料是为了答复医师主动提出的关于了解研究进展的需求。学术资料中所提观点均为研究作者或学会的观点，并不一定反映公司的观点。因为涉及研究进展和国外指南介绍，其中会出现产品超中国适应症的用法，关于产品使用患者群、用法用量及其他产品信息可能在中国并不适用。临床用药请务必充分查阅有关产品的详细中国产品说明书。,1996年发表证实Aggrenox优于阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、对照研究ESPS2,1977年发表首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究,三大药物：氯吡
2、格雷，阿司匹林，阿司匹林和缓释双嘧达莫的复合制剂,波立维 1998年 在美国上市,阿司匹林 1988年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治,Aggrenox 1998年在欧盟上市 1999年在美国上市,主要抗血小板药物,1996年发表证实氯吡格雷优于阿司匹林预防动脉粥样硬化血栓形成事件的随机双盲、对照研究CAPRIE,波立维 2001年 在中国上市,2008,2008年发表全球规模最大的IS二级预防试验:Aggrenox和氯吡格雷直接对照随机双盲研究PRoFESS,西洛他唑 PAD 1997年在中国上市 1999年在美国上市,西洛他唑 IS 2008年在中国上市,西洛他唑 PAD 1988年
3、在日本上市,2011加拿大脑血管病抗血小板治疗指南7,2010中国卒中指南4,抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物(I,A);有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著(I,A)。,起始治疗应该是阿司匹林75-162mg一日一次，氯吡格雷75mg一日一次，或缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg一日两次(I,A)。抗血小板治疗方案的选择应考虑花费、耐受性和其他相关血管情况。,2011美国AHA/ASA卒中指南10,阿司匹林单药（50325mg/d）、阿司匹林25mg联合双嘧达莫 200 mg一日两次
4、和氯吡格雷75mg/d都可以作为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化。,2010全球缺血性卒中二级预防指南推荐,2010澳大利亚卒中指南8,-所有缺血性卒中患者应根据患者的合并症，给予小剂量阿司匹林联合缓释双嘧达莫或氯吡格雷单药治疗(A)。 -可使用阿司匹林单药，尤其是对不能耐受阿司匹林联合双嘧达莫或氯吡格雷的患者(A)。,2010英国NICE指南9,对缺血性卒中患者，推荐氯吡格雷作为治疗选择。对氯吡格雷禁忌或不耐受的患者，推荐缓释双嘧达莫联合阿司匹林作为治疗选择。对氯吡格雷和阿司匹林都存在禁忌或不耐受的患者，推荐单用缓释双嘧达莫。,正式发表于:
5、 * 2008*2010*2011,各国权威缺血性卒中二级预防指南,不变的是：奠定指南的主要临床试验依据和氯吡格雷的一线经典推荐变的是：不同时期不同国家的关注点以及对试验的不同解读,非心源性缺血性卒中或TIA,阿司匹林 75-162mg 每日1次 （Class I, Level A）,氯吡格雷 75mg 每日1次 （Class I, Level A）,缓释双嘧达莫200mg 联合阿司匹林25mg 每日2次 （Class I, Level A）,在小卒中后最初的1个月内，对于没有高出血风险的患者，联合ASA75-162mg/d和氯吡格雷75mg/d可能优于单用ASA （Class IIb, Le
6、vel C）,联合阿司匹林75-162mg/d和氯吡格雷75mg/d用于卒中二级预防不应该超过1个月，除非表明出血风险低下 （Class III, Level B）,2010加拿大抗血小板指南新增小卒中治疗推荐,回顾缺血性卒中抗血小板治疗的循证历程,FASTER,CHANCE,SAMPPRIS,氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展,CAPRIE （1992.3-1995.2） 氯吡格雷75mg与阿司匹林 用于缺血性疾病高危患者的比较性研究,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339.,CAPRIE：研究背景,1994年ATT（抗栓
7、协作组）荟萃分析发现 血小板聚集抑制剂可使发生缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡的合并相对危险度降低25。 安慰剂对照研究相对危险度降低的情况 阿司匹林 25 噻氯匹定 33 直接比较阿司匹林和噻氯匹定的研究显示噻氯匹定相对危险度进一步降低10，估计波立维能使相对危险度进一步降低约10 第一个头对头比较氯吡格雷和阿司匹林预防缺血性事件疗效与安全性的研究, Teri J McDermott CMI 2003,CAPRIE：有各种动脉粥样硬化血栓形成临床表现病人入选的里程碑性研究,研究目的: - 研究氯吡格雷75mg/天与阿司匹林325mg/天的有效性与安全性 研究方法: - 双盲, 随机, 多中心
8、 (16个国家 384个研究中心)，前瞻性研究 研究人群: - 在一至三年内对19,185名患者进行随访,包括: 缺血性脑卒中(IS), 心肌梗死 (MI), 或, 周围动脉疾病(PAD) (从一开始便除外对阿司匹林不耐受的患者) 主要终点: - 缺血性脑卒中,心肌梗死与血管性死亡的总发生率,CAPRIE：研究设计,R,36月后,氯吡格雷组,氯吡格雷 75mg/d 口服 (n=9599),阿司匹林325mg/d口服 (n=9586),单用阿司匹林组,符合入选标准的人群,IS 7天 6 月 MI 35 天 已确诊的 PAD,R=随机化,第一天,1. CAPRIE Steering Committ
9、ee. Lancet 1996; 348: 13291339.,平均随访时间: 1.9 年,(n=19185),主要终点: 缺血性卒中、心梗和 血管性死亡的总和,CAPRIE:与阿司匹林相比，氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益,累计事件发生率 (心肌梗死 , 缺血性脑卒中 或 血管性死亡),随访月数,8.7%* 总体 相对危险度 降低,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,累计事件发生率(%),p=0.043,氯吡格雷 75mg (n=9,599),*意向治疗分析,阿司匹林 (n=9,586),每1000例患者接受氯吡格雷治疗2年，与阿司匹林
10、相比可多预防10例CI：0-20患者发生新的缺血事件,CAPRIE : 氯吡格雷 75mg 预防缺血性事件* 的发生每年比阿司匹林多26% *,25,阿司匹林1,2 氯吡格雷1,2,26%,0,5,10,15,20,24,19,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者,*(心肌梗死, 缺血性脑卒中,与血管性死亡) *根据对CAPRIE试验和抗血小板合作研究计划进行的多元分析, 阿司匹林可望每年在每1000名患者中预防19次缺血性事件* 的发生1,2. 与之相比, 氯吡格雷可望每年在每1000名患者中预防24次缺血性事件* 的发生, 二者相差26%. 1CAPRIE Steering Com
11、mittee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308:81-106.,CAPRIE：亚组分析,CAPRIE研究单个亚组疗效评价没有足够的把握度，在各亚组之间相对危险减少的差异是否确实存在或由于偶然性的缘故还不清楚,CAPRIE：安全性,0.49,2.66*,1.15*,17.59*,3.36,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2.Prescribing information for clopid
12、ogrel bisulfate tablets, US Food and Drug Administration, Nov 1997, page 12.,CAPRIE: 氯吡格雷 75mg 对高危血管事件患者的疗效更强,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 3. Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666.,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),152,20
13、0,238,141,172,204,0,50,100,150,200,250,300,全体 CAPRIE 患者,(n=19,825),有缺血事件史,的患者,(n=8,854),有终点事件史,(MI 或 IS)的患者,(n=4,496),事件发生率* / 1000名患者 (平均随访时间, 2 年),阿司匹林 325mg,氯吡格雷 75mg,11,28,34,3,*指心肌梗死 , 缺血性脑卒中和血管性死亡的发生率,Ringleb PA et al. Stroke 2004; 35: 528532.,*MI, 缺血性脑卒中或血管性死亡;,5.8%,10.2%,5.3%,8.8%,0,2,4,6,8,
14、10,所有 CAPRIE 患者 (n=19185),严重缺血事件既往史 （MI或缺血性卒中） (n=4496),事件率年* (%),ASA,氯吡格雷,12,p=0.043,RRR 8.7%,RRR 14.9%,p=0.045,CAPRIE:氯吡格雷对有血管事件高危患者疗效优势进一步加强,CAPRIE:氯吡格雷对糖尿病患者疗效优势 进一步加强,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),137,177,215,126,156,177,0,50,100,150,200,250,全体 CAPRIE 患者,糖尿病患者,接受胰岛素治疗的,糖尿病患者,事件发生率*/1000 患者/年
15、,阿司匹林,氯吡格雷,11,21,38,*指心肌梗死 , 卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率,Bhatt DL et al. The American Journal of Cardiology 2002; 90:625-628,CAPRIE:氯吡格雷对糖尿病患者疗效*优于阿司匹林,*指心肌梗死 , 卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率,Bhatt DL et al. The American Journal of Cardiology 2002; 90:625-628,n=3866 RRR 13.1% p=0.032,任何降脂药治疗,他汀类治疗,多变量分析氯吡格雷 RRR 20%, p=0.026; Bhatt et al. J Am Coll Cardiol 2000;35(Suppl A):326,12.2%,11.9%,15.1%,14.6%,29,27,氯吡格雷,ASA,CAPRIE:氯吡格雷对高胆固醇血症患者疗效优势 进一步加强,年事件*发生率 (%),临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),*指心肌梗死 , 卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率,RRR 18.6% P=0.038 N=2094,RRR 19.3% P=0.
