2018必须关注的31个单抗药物

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1、2018 必须关注的必须关注的 31 个单抗药物个单抗药物 作者：魏利军，邮箱： 概述概述 单抗即单克隆抗体（Monoclonal antibody，Mab），自 1986 年第一个单抗产品 问世以来，全球已近有 80 个单抗上市。截止目前单抗已经发展到了四代，第一 代为鼠源单抗（momab），第二代为人鼠嵌合型单抗（ximab），第三代为人源 化单抗（zumab），第四代为全人源化单抗（mumab）。人源化单抗的优势在于 可以克服人抗鼠抗体反应， 可避免单抗分子被免疫系统当作异源蛋白而被快速清 除，提高单抗分子的生物学活性。 （图片来自网络） 尽管产品不多，然而尚在市场活跃的四十余个单抗却撑

2、起全球近 1000 亿美金的 市场，而且单抗的用药市场增长速度远高于同行业的其它水平。优良的疗效，庞 大的市场以及超高的附加值，催生出大量开发单抗产品的公司，近年来全球单抗 行业的发展速度已经显著加快。2017 年美国和欧洲首次获批的单抗首次达到 2 位数水平，2018 年上市的单抗有望进一步达到新高。2017 年 12 月 1 日，已经 有 9 个单抗产品处在 FDA/EMA 的审评之中，有 12 个产品已经拿到或即将拿到 关键性临床的数据，它们有望在 2018 年内提交上市申请。除此之外，还有近 20 个单抗产品已经处在临床末期阶段，在不远的未来，必定是单抗产品“百舸争流” 的时代。 20

3、17 欧美批准的单抗回顾欧美批准的单抗回顾 截止 2017 年 12 月 1 日，有 10 个单抗药物在美国和欧洲获得首次批准，除 brodalumab 已经于 2016 年获得日本批准和 sarilumab 于 2017 年 1 月获得加 拿大批准外，其它产品都是全球首批。这是 10 个单抗药物，有 5 个属于免疫领 域，4 个是抗肿瘤领域，1 个是血液病领域。 2017 年欧美获批的单抗 Brodalumab Brodalumab (Siliq, Lumicef, Kyntheum, AMG-827)是一种人 IgG2 抗体，靶点是 白介素-17 受体（IL-17RA），可通过 IL-17

4、RA 阻断 IL-17A 的炎症信号，促炎性 细胞因子 IL-17F 和 IL-17C。Brodalumab 最早于 2016 年 7 月 4 日在日本首次 获批，商品名为 Lumicef，获批适应症为红皮病型银屑病、脓疱性银屑病、银屑 病关节炎和寻常性银屑病。2017 年 2 月和 2017 年 7 月，Brodalumab 分别又获 得美国和欧洲批准，用于对系统性疗法或光照疗法（紫外线治疗）不响应的成人 中重度斑块状银屑病的治疗。Brodalumab 的安全有效性在 3 项安慰剂对照的三 期 临 床 试 验 中 进 行 了 研 究 ， AMAGINE-1(NCT01708590) ， AM

5、AGINE- 2(NCT01708603)和AMAGINE-3(NCT01708603)三项试验共纳入患者4373名。 主要终点是第 12 周银屑病面积与严重程度改善达 75%以上(PASI75)和医生静 态总体评估(sPGA)得分（0/1）比基线至少下降 2 分的患者比例。AMAGINE-1 结果显示，Brodalumab 210mg 达 PASI75 的比例为 83%，140mg 组为 60%， 而安慰剂组为 3%。sPGA 得分达标率同样高于安慰剂组，分别为 76%，54%和 1%。AMAGINE-2 和 AMAGINE-3 试验数据显示，本品对中重度银屑病临床症 状改善情况明显优于安慰

6、剂组。 AMAGINE-2中210mg 组PASI达标率为86%， 140mg 组为 67%， 而安慰剂组为 8%， AMAGINE-3 则依次为 86%， 69%和 6%， 本品治疗组 sPGA 达标率同样更高，AMAGINE-2 中 210mg 组达标率为 79%， 140mg 组为 58%，安慰剂组为 4%; AMAGINE-3 中，则依次为 80%，60%和 4%。 Avelumab Avelumab (Bavencio， MSB0010718C)是一种以 PD-L1 为靶点的人 IgG1 单抗， 首次批准于 2017 年 5 月 23 日。获批适应症为成人和 12 岁以上儿童的转移性

7、 默克尔细胞癌。2017 年 9 月，该适应症也在欧洲获批。Avelumab 的获批是基 于二期关键性临床试验 Javelin Merkel 200 研究(NCT02155647) 的数据，该试 验包括两部分，Part A 患者事先经过化疗，Part B 患者则使用 Avelumab 初次治 疗。在 10mg/kg 的剂量下，每两周一次静注。Part A 中，88 名事先经过化疗的 患者使用本品治疗后病情得到了控制，中位随访期为 10.4 个月，客观缓解率为 31.8%，其中 8%完全缓解，20%部分缓解。Part B 中，39 名使用本品首次治疗 的患者， 主要终点中位缓解时间的数据有望在

8、2019 年 9 月获得。 此前， Avelumab 在欧洲和澳大利亚均获得了默克尔细胞癌的孤儿药地位，还获得 FDA 突破性疗 法认定。2017 年 5 月 9 日，FDA 授予 avelumab 用于经铂化疗后进展的局部晚 期或转移性尿路上皮癌适应症优先审评。除此以外，本品用于非小细胞肺癌、肾 细胞癌、卵巢癌和胃癌治疗的 4 项三期临床试验将在 2018 年达到终点，而且被 美国和欧洲双双授予胃癌的孤儿药资格。 Dupilumab Dupilumab (Dupixent， REGN668/SAR231893)是一种以 IL4R 为靶点的 IgG4 单 抗， 于 2017 年 4 月 28

9、日和 2017 年 9 月 28 日分别获得 FDA 和 EMA 批准用于 特应性皮炎治疗。 Dupixent 的获批是基于一项名为 LIBERTY 的特应性皮炎研究 项目，该项目包括 SOLO1，SOLO2 和 CHRONOS 三项临床试验。在 SOLO1 和 SOLO2 中，患者分别每周一次接受 300mg Dupixent 或安慰剂治疗，或每两 周一次接受 300mg Dupixent 治疗后， 换用安慰剂治疗。 CHRONOS 试验则是以 安慰剂为对照研究 Dupixent 与皮质类固醇联合用药的疗效。试验的主要终点为 16 周时研究者整体评价法(IGA)得分（0/1）比基线下降大于

10、2 分的患者比例。结 果显示， Dupixent 单药治疗 16 周， IGA 达标情况显著高于安慰剂组， SOLO1 为 37%，SOLO2 为 36%。CHRONOS 的试验结果与此相似，dupilumab+皮质类 固醇联合治疗组为 39%，而安慰剂组+类固醇组为 12%。因为疗效卓著，本品获 得 FDA 的特应性皮炎的突破性疗法认定。除特应性皮炎之外，dupilumab 还在 开展哮喘和鼻息肉方面的适应症，目前处在三期临床阶段。2017 年 9 月，赛诺 菲/再生元宣布 dupilumab 用于无法控制的持续性哮喘的 LIBERTY ASTHMA QUEST (NCT02414854)试

11、验达到治疗终点。 另外两项关于鼻息肉治疗的临床试 验(NCT02912468, NCT02898454)也将在 2018 年达到终点。 更可喜的是本品还 能用于嗜酸性食道炎治疗，目前研究处于临床二期阶段，而且还获得了 FDA 的 孤儿药认定。 Ocrelizumab Ocrelizumab (Ocrevus)是一种人源化的 IgG1 单抗，作用靶点是 CD-20 阳性的 B 细胞。这种 B 细胞可通过产生促炎性细胞因子、分泌自身抗体和活化促炎性 T 细胞，而在髓鞘损伤和多发性硬化症发病中发挥作用。Ocrevus 主要通过三种方 式消灭 CD20 阳性 B 细胞：补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的

12、细胞介导的细 胞毒作用， 以及在靶细胞上与 CD20 结合而使其凋亡。 这种单抗在内风湿性关节 炎（RA）和系统性红斑狼疮(SLE)上都进行了临床研究，但预期效果不理想。 Ocrevus 于 3 月 29 日获得 FDA 批准用于复发缓解型的多发性硬化以及原发进 展型多发性硬化治疗，此前该适应症获得了 FDA 突破性疗法认定、快速通道和 优先审评资格。OPERAI（NCT01247324）和 OPERAII（NCT01412333）两项 试验对 Ocrevus 治疗发缓解型的多发性硬化的安全和有效性分别进行了评估， 结果显示 Ocrevus 治疗组的年华复发率显著低于 干扰素组，其中 OPER

13、AI 低 46%，而 OPERAII 低 57%。原发进展型多发性硬化方面，ORATORIO 试验的 结果显示，与安慰剂相比，Ocrevus 使 12 周（主要终点）的临床残疾进展显著 降低(32.9% vs 39.3%)。另外 MRI 显示，接受 Ocrevus 治疗的患者脑病变的总 体积下降 3.4%，而安慰剂增加 7.4%。 Durvalumab Durvalumab (Imfinzi，MEDI4736)是一种人 IgG1 抗体，可直接激活 PD-L1 以阻 断 PD-L1 及其受体(PD-1, CD80)间的联系。 Durvalumab 设计初衷是阻断细胞毒 性效应与 PD-L1 阳性

14、免疫细胞间的作用，于 2017 年 5 月 1 日获 FDA 加速批准 用于铂化疗恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。 这是一个集优先审评和突破性 疗法于一身的产品，此次获批是基于一项 182 名患者参与的 1/2 期临床试验 (NCT01693562)。 以 10mg/kg 的剂量每二周一次静脉注射 Durvalumab， 连续用 药 12 个月，PD-L1 高表达亚组的客观缓解率为 27.4%，PD-L1 低表达亚组为 4.1%。 此外， 铂化疗进展后局部晚期或无法手术治疗的非小细胞肺癌 （NSCLC） 适应症 NDA 已进入 FDA 审评阶段，此前该申请获得了 FDA 优先审评和突破性 疗

15、法认定。与此同时，该适应症的上市许可申请（MAA）也获得 EMA 受理，三 期 PACIFI 临床试验(NCT02125461)的数据也已一同提交到 EMA。临床结果显 示化疗后进展的NSCLC， 以化疗为背景添加本品治疗， 中位无进展生存期为16.8 月，而安慰剂只有 5.6 月。除以上两个适应症外，Durvalumab 治疗 PD-L1 阳性 的转移性头颈癌还被 FDA 授予快速通道资格，三期临床试验 EAGLE （NCT02369874）和 KESTREL（NCT02551159）有望在 2018 年 2 月和 3 月 分别达到终点。 Sarilumab Sarilumab (Kevza

16、ra， SAR153191， REGN88)是一种以 IL-6R 为靶点的 IgG1 单 抗， 2017 年 2 月在加拿大首次获批， 2017 年 5 月和 2017 年 7 月分别又获 FDA 和 EMA 批准用于对一种或多种生物制品或非生物制品疾病调节性抗风湿药物 （DMARDs）不充分响应或不耐受的中重度活动性类风湿性关节炎。Sarilumab 的获批是基于一项全球多中心的 SARIL-RA 临床研究项目，其包括 MOBILITY (NCT01061736)， TARGET (NCT01709578)和 MONARCH (NCT02332590) 三 项三期临床试验。在 MOBILITY 和 TARGET 试验中，sarilumab 均与甲氨蝶呤 或其他 DMARD 合用。MOBILITY 研究结果显示，200mg sarilumab 治疗组 24 周 ACR20 达 66%，150mg 组为 58%，而安慰剂组仅 33%。Sarilumab 同样可 改善患者生理功能，200mg sarilumab 治疗组 HAQ-DI 评分下降 0.58