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1、血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素受体阻断剂如何选用,郑友祥,概论,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）是机体内最为复杂的循环和局部神经-内分泌-体液调节系统。RAS功能的正常发挥不仅在心血管疾病的发生、发展和转归中起着重要作用，在肿瘤、炎症、免疫、代谢、发育、衰老等体内绝大多数生理功能和疾病发病机制方面均发挥着重要作用。,RAS组成,肾素由肾小球旁细胞分泌，主要作用是将由肝脏合成的血管紧张素原水解成血管紧张素I（Ang I），Ang I在肺、肾脏等组织中经血管紧张素转换酶（ACE）作用后生成血管紧张素II（Ang II），Ang II作用于血管平滑肌的血管紧张素受体，可使全身的微动脉收缩，
2、血压升高。此Ang II是体内最强的缩血管物质之一，在整个RAS功能的发挥中起着头等重要的作用。Ang II还作用于交感神经末梢的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多，进一步升高动脉血压。Ang II还可以强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，后者可促进肾小管对钠重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。,RAS组成,血管紧张素关键效应分子,有专家将Ang II描述成RAS中最为关键的效应分子，因为在这一系统中，从血管紧张素原到Ang II的分子变迁过程是一个多级、连续的反应链。这其中有生物活性的除了Ang II外，还包括 Ang 、Ang 、Ang （1-7）、Ang （1
3、-9）等，而Ang II无疑是其中最活跃、作用强度最大的分子。ACE不仅催化Ang I 生成Ang II，还同时使Ang （1-7）及缓激肽降解，目前的研究发现Ang （1-7）及缓激肽具有心血管保护作用。有生物活性的血管紧张素与功能各异的不同受体结合，发挥不同的生物学效应。这些受体包括AT1R、AT2R、AT3R、AT4R、Mas、胰岛素调节的氨肽酶（IRAP）等。,作用机制,近年来的研究证实ACEI能通过下列3种（可能还有更多种）途径发挥其治作用，即抑制血管紧张素转换酶（ACE）活性阻断A疗ng I转化为Ang II，显著降低循环和组织中Ang水平；通过ACE2促进Ang降解为Ang（1-
4、7），通过ACE2直接作用于Ang促进其转换为Ang（1-9）再在其他肽酶或ACE转换成An（1-7），后者与内源性Mas受体结合发挥扩血管，抑制炎性反应、改善代谢、保护大脑等效应；抑制ACE活性，减少缓激肽的降解，增加一氧化氮和前列腺素（前列环素和前列腺素E2）的释放，从而舒张动脉血管，也即是ACEI通过阻断RAS和激肽释放酶-激肽系统（KKS）来发挥其综合生理作用。,作用机制,ARB主要通过阻断Ang与受体结合达到抗高血压的作用。临床研究发现ARB具有较多优点，比如降压但不影响心率，对细胞内、组织中的受体无影响，长期应用不会引起受体的上下调节，降压是逐渐起效而无首剂低血压反应，撤药后仍能维
5、持23周的降压疗效，对不同程度的原发性以及继发RAS系统的高血压均有明确的治疗效果。尤其是很少导致刺激性干咳和咽、喉、呼吸道、肺等致命性血管神经性水肿等，而深受临床重视。ARB主要作用于Ang II的1型受体，阻断了其缩血管效应，但组织与血液中Ang II的水平并未降低，它还可与Ang II的其他受体结合并产生相应的生理效应。,作用机制,ARB主要通过阻断Ang与受体结合达到抗高血压的作用。临床研究发现与ACEI相比，ARB具有较多优点，比如降压但不影响心率，对细胞内、组织中的受体无影响，长期应用不会引起受体的上下调节，降压是逐渐起效而无首剂低血压反应，撤药后仍能维持23周的降压疗效，对不同程
6、度的原发性以及继发RAS系统的高血压均有明确的治疗效果。尤其是很少导致刺激性干咳和咽、喉、呼吸道、肺等致命性血管神经性水肿等，而深受临床重视。ARB主要作用于Ang II的1型受体，阻断了其缩血管效应，但组织与血液中Ang II的水平并未降低，它还可与Ang II的其他受体结合并产生其他生理效应。,ACEI与ARB等作用机制图1,体液调节的特征,体液调节系统的生物分子反应链有一个特征，即是当阻断反应链下游节点时，基上游的反应将发生代偿性增强，相应的生物分子组分将增多并蓄积，尤其是当该生物分子链处于激活状态时，这种效应会更加明显。在相当多的情况下，高血压患者的RAS是处于激活状态的，而这种激活不
7、会因为使用了ACEI或ARB进行治疗而发生改变。当然这种激活不一定是循环RAS，而更可能是局部RAS。,体液调节的特征,当ARB阻断RAS终末环节AT1R时，AT1R之前的上游反应链将明显增强，导致RAS关键组分Ang II等明显增加。有研究发现ARB治疗8周后Ang水平较基线升高4倍。Ang II与血管紧张素其他受体结合将发挥怎样的生物学效应，目前的研究还不太清楚。有研究显示冠状动脉AT2R激活可导致斑块不稳定，诱发急性冠状动脉综合征，AT4R被激活有促进血小板聚集和血栓形成，导致心肌梗死风险增高。这也可能是ARB治疗后心血管死亡的主要原因。,体液调节的特征,而ACEI阻断的是RAS中间环节
8、，其上游代偿蓄积的生物分子只有血管紧张素原、Ang I等为数不多的组分，这些组分不是RAS发生生理功能的终末效应分子，所以预料之外的影响不大。而且ACEI的作用还增加了Ang （1-7）及缓激肽等，在特定情况如高血压、冠心病、肾脏病等对机体有利的组分。,体液调节特征,但也正是由于ACEI阻断的是中间环节，机体可通过多条ACE之外的傍路，如糜酶系统产生Ang II导致其对RAS的抑制不充分。尤其是血管局部的非ACE依赖的Ang II傍路，在高血压维持阶段可能非常活跃。临床上ACEI长期应用产生的“逃逸现象”就是明证。,ACEI与ARB等作用机制图2,常见副作用,ACEI常见副作用包括刺激必干咳、
9、低血压、高血钾、肾功能恶化及急性肾衰竭、血管神经性水肿（虽罕见，但致命）及胎儿畸形等。 ARB类药物的副作用包括低血压、高血钾、肾功能恶化及急性肾衰竭及胎儿畸形等，几乎没有刺激性干咳等不良反应，因而其耐受性较好，患者服药依从性最高。,临床研究和荟萃分析证据,降压治疗的终极目标不仅是降低血压本身，而是要通过降压达到降低心血管事件风险及全因死亡风险。所以，评价抗高血压药物治疗效果的最主要方法还应当包括其对使用者全因死亡风险的良好影响这一重要指标。看看近年临床研究和芬芳分析的结果。,临床研究和荟萃分析证据,20062016多项荟萃分析结果均显示ACEI可降低全因死亡风险，而ARB则未见此获益。 20
10、06年Strauss等在Circulation上发表的荟萃分析结果表明ACEI可降低9%的全因死亡风险和14%的心肌梗死风险，而接受ARB治疗的患者全因死亡风险则增加1%，心肌梗死风险增加8%。,临床研究和荟萃分析证据,2015年欧洲高血压学会（ESH）的一项荟萃分析结果提示ACEI可使高血压患者心肌梗死和心血管病死亡风险降低9%，而ARB则使此风险增加7%。 研究资料显示：与组织亲和力更强的高脂溶性ACEI能够降低高血压、糖尿病、老年人及高危心血管病患者心肌梗死及全因死亡风险。,临床研究和荟萃分析证据,Akkerhuis等分析了2000年和2011年间进行的关于心血管疾病的发病率和死亡率的试
11、验20个，试验中至少2/3为高血压患者，随机应用ACEI/ARB治疗或对照治疗（安慰剂，主动控制，或常规护理）。结果提示ACEI/ARB能够使全死因死亡率减少5（HR 0.95，P = 0.032），心血管疾病死亡率减少7（HR 0.93，P = 0.018）。在将ACEI和ARB分开研究后发现，所有观察到的治疗效果完全是来自于ACEI类药物，它能够显著降低全死因死亡率的10（HR 0.90，P = 0.004），而没有证据证明ARB会降低死亡率（HR 0.99，P = 0.683）。,临床研究和荟萃分析证据,Mukete等检索了1999年到2014年发表的抗高血压药物治疗对卒中一级和/或二级
12、预防的RCT。应用综合meta-analysis统计分析软件2.0版分析17个RCT，应用危险比评估效应值，一个固定和随机效应模型计算总效应值。结果显示，ARB可使卒中的危险降低27（RR=0.83），但ACEI对卒中危险降低不明显（RR=1.01）。 Pai等使用台湾全民健康保险索赔数据进行综合研究，结果发现与ACEI治疗组相比，ARB治疗的高血压和糖尿病患者组卒中的发生率减少了26。,临床研究和荟萃分析证据,2017年9月发表在Heart的一项研究，对ACEI和ARB使用者之间主要CV事件的发生率进行比较分析。研究纳入40625例患者（ACEIs 67.9%，ARBs 32.1%）。主要结
13、局是CV死亡率、非致命性心肌梗塞、非致命性卒中或4年时因CV疾病住院。结果：在倾向评分调整队列中，与ACEIs使用患者相比，ARBs使用患者主要结局的发生率较低（29.2%vs 33.4%；调整HR为0.90；95CI为0.860.95；p0.001）。在CV（6.9%vs 8.2%；HR 0.83；95%CI 0.750.93；p0.001）和全因死亡率（11.6%vs12.6%；HR 0.89；95%CI 0.820.97；p0.005）指标中观察到相似的结果。这一研究结果表明与ACEI相比，ARB使用似乎与CV发生率降低10%相关，特别是在确诊的CV疾病患者中。提示对于真实世界实践中的高
14、风险患者，ARB在对抗CV疾病方面可能比ACEI更具保护优势。,临床研究荟萃分析证据,2017年9月发表在Heart的一项研究比较ACEI和ARB使用者之间主要CV事件的发生率。研究纳入40625例患者（ACEIs 67.9%，ARBs 32.1%）。主要结局是CV死亡率、非致命性心肌梗塞、非致命性卒中或4年时因CV疾病住院。结果：在倾向评分调整队列中，与ACEI相比，ARB组主要结局的发生率较低（29.2%vs 33.4%；调整HR为0.90；95CI为0.860.95；p0.001）。在CV（6.9%vs 8.2%；HR 0.83；95%CI 0.750.93；p0.001）和全因死亡率（
15、11.6%vs12.6%；HR 0.89；95%CI 0.820.97；p0.005）指标中观察到相似的结果。糖尿病史或估计的肾小球滤过率未影响结果。研究结论是在二级预防中，使用ARB与全因死亡率降低相关，但在一级预防中无关。作者认为与ACEI相比，ARB使用似乎与CV发生率降低10%相关，特别是在确诊的CV疾病患者中。研究结果表明，对于真实世界实践中的高风险患者，ARB在对抗CV疾病方面可能比ACEI更具保护优势。,临床研究和芬芳分析证据,一项采用台湾糖尿病数据库进行的以人群为基础的队列研究，入选6 898例使用ACEI和12 758例使用ARB参试者，平均随访终末期肾病（ESRD）和主要不
16、良心血管事件（MACE）分别是3.5和2.5年。结果显示ACEI和ARB对MACE预防作用无显著性差异。但ACEI组较ARB有较高卒中的发生率（HR=1.12）。提示与ARB相比，ACEI对ESRD预防更好，特别是在有慢性肾病的人群，但ACEI卒中发生率似乎更高。,近年多国指南的推荐,2012年欧洲ESC ST抬高心梗治疗指南，2013年美国ACCF/AHA ST抬高心梗治疗指南，均建议ACEI为冠心病二级预防及不稳定性心绞痛、NSTEMI及 STEMI的初始和长期用药(I或IIa类推荐)，ARB仅作为ACEI不能耐受时的替代药物； 2013年欧洲ESC稳定性冠心病（ SCAD ）指南， 建议稳定性冠心病患者，特别是合并其他情况时（心衰、高血压、糖尿病、肾脏疾病）时使用ACEI (Ia类推荐)，ARB仅作为ACEI不能耐受时的替代药物（并没有证据表明ARB对SCAD有益）。,近年指南推荐,2007年中国慢性稳定性心绞痛指南，指出所有冠心病患者（无论有无高血压）均能从ACEI治疗中获益（IIa类推荐），特别是
