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1、非生物型人工肝的临床应用,河南省传染病医院血液净化室 闫国胜 2016年11月,目录,正常肝脏功能简介 肝衰竭简介 人工肝简介 各种人工肝方式简介 人工肝干预的时机 人工肝常见并发症的防治 小结,目录,正常肝脏功能简介 肝衰竭简介 人工肝简介 各种人工肝方式简介 人工肝干预的时机 人工肝常见并发症的防治 小结,正常人体肝脏功能,肝脏是人体最大的内脏器官 肝脏是最主要的药物代谢器官 解毒-将体内有毒物质转化为无毒 合成-合成蛋白、脂肪 防御-免疫防御 分泌-胆汁 ,正常人体肝脏功能,据估计，在肝脏中发生的化学反应有500种以上，实验证明，动物在完全摘除肝脏后即使给予相应的治疗，最多也只能生存50
2、多个小时,目录,正常肝脏功能简介 肝衰竭简介 人工肝简介 各种人工肝方式简介 人工肝干预的时机 人工肝常见并发症的防治 小结,肝衰竭的定义,多种因素 肝细胞大块、亚大块坏死或严重损害 合成、解毒、生物转化及排泄等功能严重障碍或失代偿 临床综合征 黄疸 凝血功能障碍 肝性脑病 腹水,目录,正常肝脏功能简介 肝衰竭简介 人工肝简介 各种人工肝方式简介 人工肝干预的时机 人工肝常见并发症的防治 小结,人工肝概念,人工肝支持系统Artificial liver support system (ALSS) 治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过一个体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需
3、物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植,人工肝治疗机制,清除肝衰竭时体内的多种有害物,暂时替代肝脏的解毒功能 补充蛋白质、凝血因子等必要物质,部分替代肝脏生物合成等代谢功能 改善内环境，纠正水、电解质紊乱,创造条件促使残存肝细胞再生，使肝功能得以恢复或等待机会进行肝移植,人工肝适应证,重型病毒性肝炎：原则上以早、中期为好，凝血酶原活动度控制在2040%之间，血小板50109者为宜，晚期重型肝炎和凝血酶原活动度20%者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重 其他原因引起的肝功能衰竭（包括药物、毒物、手术、创伤、过敏等） 晚期肝病肝移植术前等
4、待供体及肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者 各种原因引起的高胆红素血症（肝内胆汁淤积、术后高胆红素血症等），内科治疗无效者 临床医师认为适合人工肝支持系统治疗的其他疾病,人工肝相对禁忌证,疾病晚期，出现难以逆转的呼吸衰竭、重度脑水肿伴有脑疝等频危症状者禁用 有严重全身循环功能衰竭者禁用 有弥散性血管内凝血状态者禁用，有较重的活动性出血者慎用 对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高过敏者，应慎用 妊娠晚期应慎用 临床医师认为不能耐受治疗的其他情况患者,感染？,目录,正常肝脏功能简介 肝衰竭简介 人工肝简介 各种人工肝方式简介 人工肝干预的时机 人工肝常见并发症的防治 小结,人工肝支
5、持系统的分型,非生物型人工肝治疗模式,血浆置换（PE）/选择性血浆置换（PPE） （双重）血浆吸附（PA）/DPMARS 血液灌流 (HP) 血液滤过 (HF)/血液透析滤过（HDF） 血液透析(HD) 连续性肾脏替代治疗（CRRT） 血浆滤过透析（PDF） 分子吸附再循环系统（MARS）,治疗方案组合,CRRT或PDF,肝肾综合征,重型肝炎伴有,血液透析,将血液引流到体外，经过透析器（半透膜），实现透析液与血液之间物质交换。这种物质交换可以是血液内有害物质随透析液清除，也可以是透析液内溶质等进入血液补充缺失成分（主要是电解质平衡）等。肾衰竭患者血液透析就是降钾、降磷、升钙、补碱的过程,溶质移
6、动 - 从较高浓度区域扩散/移动到较低浓度区域,扩散/弥散作用,Semi-permeable Membrane (continued) 半透膜,设计为保留血液成份如红细胞、血小板和大蛋白在血液侧它们不能通过膜 该半透膜有孔，它们大小为允许小分子通过，而其它的分子不能通过 水分子自由通过,Semi-permeable Membrane 半透膜,清除：尿素、肌酐、胍类、血氨、中分子物质、酸根和过多的电解质 降钾、补碱、导致内环境巨大变化，对蛋白结合毒素、脂溶性毒素几乎不清除 临床应用较少 胆红素分子量584.66,按浓度梯度和渗透梯度作跨膜移动,血液透析,血液滤过 /血液透析滤过,原理 以对流方式
7、清除血液中过量的水分和有毒物质 清除率与超滤量和筛滤系数有关 特点 与血液透析相比，血液滤过对中分子物质的清除更为有效 适用于各种重型肝炎伴有肝肾综合征或肝性脑病,临床被CRRT代替,连续性肾脏替代治疗（CRRT）,模拟肾脏功能缓慢、连续不断的清除水分、中小分子代谢毒素，清除物质与物质交换原理同血液（透析）滤过 保持机体内环境水、电解质、酸碱平衡和血液动力学的稳定性，消除炎症介质、改善营养支持 可与PE、PA、HP联合 适用于肝衰竭伴有肾、心、肺等多脏器衰竭等。如：肝性脑病、肝肾综合征、SIRS、心力衰竭及电解质紊乱等,2岁2个月，药物所致肝衰竭,基本过程 患者的血液引出体外,经膜式血浆分离器
8、分离血细胞和血浆，弃去患者血浆。血细胞、保留成分和补充的等量新鲜血浆、人血白蛋白等置换液一起回输体内,血浆置换,优点 清除: 蛋白结合毒素（如内毒素、未结合胆红素等）、自身抗体、异体抗体、可溶性免疫复合物等 补充: 凝血因子、调理素、白蛋白等多种生物活性物质 缺点 易引入过敏源、传染源等，置换量越大概率越大 清除促肝细胞生长因子等有用物质 肝性脑病,血浆置换特点,类型 单纯血浆置换 选择性血浆置换 双重血浆置换,血浆置换分类,单纯血浆置换,理论上讲，除了血细胞，血液里面物质都随分离出的血浆丢弃 血浆置换对血细胞的影响 模型分离器 200nm600nm 血小板 1000nm2000nm 红细胞
9、7000nm7600nm 白细胞 7000nm20000nm,选择性血浆置换,血浆分离器对比 型号 膜孔径 白蛋白筛选系数 EC20W 10nm 0.40 EC30W 20nm 0.58 EC40W 30nm 0.68 EC50W 35nm 0.83 模型分离器 200nm600nm 0.85 白蛋白直径：7nm,血浆分离器微观图像,透析器、滤过器、血浆分离器区别？,选择性血浆置换,操作与传统血浆置换大致相同 一般应用EC40血浆分离器，血流量100120ml/分，血浆分离量1015ml/分 血浆量一般介于2/34/5传统血浆置换用量 可保留相对分子质量更大的凝血因子、免疫球蛋白、肝细胞生长因
10、子等，减少白蛋白丢失，更有利于改善患者凝血功能和营养状况等,血浆置换应用范围,几乎适用于各种肝功能衰竭，尤其伴凝血功能障碍、自身免疫发病机制等肝损害 不建议用于：单纯胆红素升高患者、病情较轻的非传染病患者，单独用于肝性脑病、肝肾综合征等,血浆置换治疗频率,推荐 一般第一周间隔12天，第二周以后间隔34天（PTA稳定在40%以上） 与其他方式联合或交替应用（个体化） 说明 清除物质广泛，内环境变化剧烈，次数越多、血浆量越大，并发症越多,血浆置换治疗剂量,单次置换剂量以患者血浆容量的11.5倍为宜，不建议超过2倍 可以按公式计算，我们一般粗略估计按体重4%5%，儿童按体重5%6% 在能保障治疗效果
11、前提下，尽可能少血浆,1岁9个月，原因不明肝衰竭,置换液的选择,新鲜冰冻血浆 血浆代用品:右旋糖酐、羟乙基淀粉、凝胶等 林格氏液、高渗糖配制液等 人血白蛋白 稀释成4%-7%，目前在双重血浆置换（DFPP）中最常用,18岁，血栓性血小板减少性紫癜,25岁，肺结核并重症过敏,血浆吸附（PA）,机理 应用特制活性炭或树脂颗粒的灌流器吸附清除血液/血浆中的毒素或药物 机制：嵌顿 、共价键形成、极性或电荷相互作用等 AR350阴离子吸附柱：阴离子树脂带碱性基团呈正电，胆红素分子带有羧基呈负电，通过静电吸附在起，实现特异性吸附胆红素,血浆吸附（PA）,特点 对中分子物质及与蛋白结合的物质清除率较高 适用
12、于各种伴胆红素升高的肝损害：胆红素大于100umol/l就可以考虑 ，应用范围广泛 并发症少 开展方便，临床治疗比重高于80%,1岁3个月，麻疹肝衰竭,血液透析吸附,血液透析和循环液体吸附的组合。将精制吸附剂制成悬液充当透析液, 血液流经透析膜的同时也进行了毒物吸附。 分子吸附再循环系统（MARS） Molecular Adsorption Recycling System 连续白蛋白净化系统 (CAPS) Continuous Albumin Purification System 血流动力学稳定，安全可靠，有效清除蛋白结合毒素 尤其适合于重型肝炎伴有水电解质紊乱，肝肾综合征、肝性脑病 费用
13、高,MARS示意图,MARS有效清除的代谢物质,胆红素 胆酸 中短链脂肪酸 芳香族氨基酸 血氨 色氨酸及吲哚代谢产物 肌酐、尿素氮 IL-6、TNF-等,MARS,Sorkine. Crit Care Med 2001,29 Awad.Surgy 2001;130 Novelli. Transpl proc 2001,33 Schmidt. Liver Transpl 2001,7,血浆透析滤过（PDF）,应用模型成分血浆分离器 缓慢分离清除部分血浆 透析液流动清除 特点：需应用血浆，每次约1600ml 需配置透析液 适用于伴肝肾综合征、肝性脑病、电解质紊乱、SIRS等患者,目录,正常肝脏功能
14、简介 肝衰竭简介 人工肝简介 各种人工肝方式简介 人工肝干预的时机 人工肝常见并发症的防治 小结,人工肝干预时机,开始时机 个体化（临床症状、检验指标、并发症、配合程度） 如果有适应症，没有禁忌症，及早开始 病情处于进展状态，把握时机，及时控制病情恶化趋势,人工肝干预时机,治疗频次 个体化 早期（前12周）及进展较快患者可每日或隔日进行 后期（12周或病情平稳后）每周2次 平均35次,停止时机 个体化 临床症状明显缓解 总胆红素小于正常值10倍（最好5倍以下），PTA40%，并且 病情处于恢复期，总胆红素逐步下降趋势，凝血功能逐步好转 感染等并发症控制良好,人工肝干预时机,目录,正常肝脏功能简
15、介 肝衰竭简介 人工肝简介 各种人工肝方式简介 人工肝干预的时机 人工肝常见并发症的防治 小结,出血 置管处出血：少量渗血可更换辅料，避免置管部位频繁活动，压迫止血，反复出血时可考虑拔管 消化道出血：止酸剂、止血药应用，必要时禁食，评估出血量（是否扩容）等 皮肤黏膜出血：牙龈、鼻腔反复出血可应用止血药，必要时请专科止血 预防 将抗凝剂（肝素）用至最少量或无抗凝剂，尽可能只给首剂量，不维持。封管不用肝素 咳嗽患者需止咳处理 尽可能卧床休息，防治磕碰和跌倒,人工肝常见并发症防治,凝血 静脉压、跨模压升高，机器报警，结束治疗 一次性耗材废弃 血液损失 预防 肝素泡管 密切观察压力指标 避免应用止血药，必要时可于人工肝后给药 凝血功能、血小板正常或接近正常的轻症患者，可适当增加抗凝剂用量，并维持用药,人工肝常见并发症防治,低血压 表现：收缩压下降20mmhg，出现头晕、心慌、出汗、呕吐、排便等症状 处理：根据病情急缓程度可给与100ml250ml生理盐水或复方氯化钠注射液静滴，适当补充高渗糖，有条件者可给与白蛋白或血浆。考虑过敏因素时抗过敏治疗，不能缓解者结束治疗,人工肝常见并发症防治,肝性脑病 机制：多见于血
