《细菌感染性疾病药物治疗》由会员分享，可在线阅读，更多相关《细菌感染性疾病药物治疗（106页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、细菌感染性疾病的药物治疗 drug treatment of bacterial infectious diseases,抗菌药物的治疗地位及存在问题,抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用 磺胺药（1935年）、青霉素（1941年） 种类多（200+），临床应用面广 抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况 严重药源性疾病 医疗资源浪费 抗菌药物滥用所造成细菌耐药已成为严重问题,抗菌药物的临床合理应用,有效、安全、经济、耐药性不易形成。,合理应用抗菌药物的三个要素,（一）对临床微生物学的了解 （二）对抗菌药物的了解 （三）对机体生理病理免疫状态的了解,细 菌,
2、细菌的分类,细菌耐药性,细菌的耐药性是细菌进化选择的结果.抗菌药物与细菌耐药是自然界中长期存在的生物现象。研究表明细菌、细菌产生抗菌药物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现。抗生素的滥用加剧了细菌耐药性的产生。,分为： 1.固有耐药性 2.获得耐药性 是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。,近年来，细菌耐药趋势日趋严峻，成为医学界倍受关注的问题。由于耐药菌对许多现有药物产生了耐药性而变得越来越难以治疗。常导致手术治疗失败、并发症增多、感染复发、住院时间延长等。,耐药性（抗药性）产生机制： 1.产生灭活酶：水解酶；钝化酶（合成酶） 2.抗菌药物
3、靶位结构改变 3.改变胞浆膜通透性 4.影响主动流出系统 流出系统由转运子、外膜蛋白和附加蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统。,细菌耐药的主要机制,孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变,抗生素靶位点改变,灭活酶产生,-内酰胺酶：最主要的灭活酶,目前已发现300多种 新的种类不断出现 对-内酰胺抗生素造成威胁,临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶 (AmpC酶) 碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶),由质粒介导的-内酰胺酶 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 产E
4、SBLs细菌是院内感染的主要 致病菌之一,超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs,产ESBLs菌大问题,中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻 2008 56.2% , 43.6%,导致问题的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类,AmpC 酶 特点,往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC 酶的突变株 能水解青霉素、一、二、三代头孢菌素及头霉素类。碳青霉烯对AmpC酶高度稳定，但是潜在的AmpC酶诱导剂，故没有选择去阻遏突变株的作用 所有-内酰胺酶抑制剂均不能抑制AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂
5、 目前大约30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重,产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,死亡率%,15%,32%,P=0.03,非耐药菌,产AmpC酶耐药菌,Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590,产 ESBL 与 AmpC 的差别,ESBL AmpC 耐药谱 多重 多重 对三代头孢 多耐药 耐药 头孢吡肟 多敏感 敏感 哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐药 头霉菌素 敏感 耐药 碳青霉烯类 敏感 敏感,碳青霉烯类酶 (金属-内酰胺酶) 能够水解碳青霉烯类
6、的酶类，主要见于拟杆菌、假单胞菌属、黄杆菌、军团菌等，产金属酶细菌对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、常见的-内酰胺酶抑制剂广泛耐药，是目前抗菌化疗中尚未突破的难点。,PRSP MRSA（E） VRE VRSA ESBLs (超广谱-内酰胺酶) AmpC 酶 (高产头孢菌素酶) 金属酶,90年代后面临的耐药菌,耐青霉素肺炎链球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌 多重耐药G-杆菌 第三代头孢耐药G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G-杆菌,常用的抗菌药物,一、内酰胺类抗生素,内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效
7、好的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。,1青霉素类,天然青霉素青霉素的特点： 窄谱： 不耐酸、不耐-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对其普遍耐药； 变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试； 青霉素可肌注或静脉给药,耐酸青霉素类 青霉素V（苯氧甲青霉素） 耐酸，口服吸收好； 抗菌谱与青霉素G相同，抗菌活性不如青霉素； 不耐酶，易被青霉素酶水解； 不宜用于严重感染，用于G+菌轻度感染或预防。,耐酶青霉素类 苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林等,耐酶，对耐药金葡菌有效 耐酸（除甲氧西林外），可口服，胃肠吸收好 抗菌谱与青霉
8、素G相似，抗菌活性低。 主要用于耐青霉素G的金葡菌所致严重感染。,耐酶青霉素类药物间比较,广谱青霉素类 -广谱氨基青霉素,氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素） 阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素） 特点 1.广谱，对G+和G-菌均有杀菌作用;但对铜绿 假单胞菌无效。 2.耐酸，可口服 3.不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效,羧苄西林(carbenicillin)，哌拉西林(piperacillin) 阿洛西林(azlocillin)、芙布西林(furbenicillin) 特点： 广谱，对铜绿假单胞菌有效 不耐酸，不能口服。 不耐酶 用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆
9、菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染，与庆大霉素配伍，有协同作用，但不能混合静脉注射,广谱青霉素类 -广谱羧基和酰脲类青霉素,抗G-杆菌的青霉素类,匹美西林，美西林，替莫西林 特点： 对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G+菌作用弱。 用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等,2头孢菌素类,头孢菌素类（Cephalisporins）与青霉素类相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少（与青霉素约有10%的交叉过敏反应）等特点，在临床得到了广泛的应用。随着年代发展，至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性均有差异 。,头孢菌素的分代及其抗菌活性比较,各代头
10、孢菌素作用比较,1、对革兰氏阳性菌:第一代第二代第三代第四代 2、对革兰氏阴性菌：第四代第三代第二代第一代 3、厌氧菌：第四代第三代第二代 4、铜绿假单胞菌：第四代第三代 5、对-内酰胺酶的稳定性： 第四代第三代第二代第一代 6、肾毒性：第一代第二代第三代第四代,3、碳青霉烯类,亚胺培南（Imipenem） 美洛培南（Meropenem） 帕尼培南（Panipenem） 广谱、强效、耐酶、抑酶。包括产ESBLs和AmpC酶菌株有抗菌作用。 对产金属酶的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和黄杆菌无效 适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。,碳青霉烯类缺点,亚胺培南可被肾去氢肽酶-所水解灭活，故应
11、与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。 中枢毒性反应 可发生头痛、惊厥等。 有一定的肾毒性 较易引起二重感染。,碳青霉烯类药物比较,4、头霉素类,有头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）和头孢替坦（cefotetan）等。 抗菌谱:二代头孢抗厌氧菌 对多数-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产ESBLs菌株感染的选用药。,5、氧头孢烯类,拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（flomoxef） 抗菌谱:三代头孢抗厌氧菌 对-内酰胺酶稳定； 血药浓度高而持久，可透入脑脊液
12、。 可引起凝血酶原缺少和出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用vitk后，此反应可减少。,6、单环菌素类（单环-内酰胺类）,氨曲南（Aztreonan, Azactam） 对肠杆菌科和铜绿假单胞菌有很强的抗菌活性； 对多种-内酰胺酶稳定； 由于化学结构不同与其他-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。,-内酰胺酶抑制剂与 含酶抑制剂的复合抗生素,-内酰胺酶抑制剂： 克拉维酸（clavulanic acid）、 舒巴坦（sulbactam）和 他（三）唑巴坦（tazobactam）。 该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，但能抑制内酰胺酶，从而保护内酰胺类抗生素的活性。,舒巴坦 他唑巴坦 克拉维酸
13、抑酶作用 入CSF 国产 ,内酰胺酶抑制剂,优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星 肠杆菌科 + + + + + 绿脓、沙雷 + + + + 不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食 单胞菌 + + 中枢感染 + +,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦,常用的酶抑制剂复合剂,酶抑制剂复合剂适应证,1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。 2.混合感染：G+与G，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染 3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲
14、硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染,-内酰胺类抗菌药的不良反应及注意事项：,变态反应，青霉素可发生致死性的过敏性休克； 消化道反应 口服制剂更常见； 二重感染； 肾毒性，碳青霉烯类、一代头孢类多见； 中枢毒性 碳青霉烯类、青霉素和头孢类多见； 血液学反应 头孢哌酮等有出血倾向，偶见血细胞减少等； 肝毒性等,第一代(60 年代)：萘啶酸，已被淘汰。 第二代(70 年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。 第三代(80 年代)：氟喹诺酮类。,二、喹诺酮类,环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 诺氟沙星 (norfloxacin) 托氟沙星 (tosufloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin),氟喹诺酮类特点 抗菌谱广：除对G-杆菌有强大作用外，对部分G+菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，属杀菌剂。 体内分布广：其能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。 多数药物既能口服，又能静脉注射。 血浆消除半衰期较长，属浓度依赖型抗菌
