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1、,肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，细胞色素P450氧化酶，简称P450酶 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450 nm处有特征性强吸收峰而得名。 Cytochrome P450,CYP,P450酶,复合：药物首先与氧化型细胞色素P450 Fe3+结合成复合物。 还原：P450 Fe3+-药物接受还原辅酶提供的电子，由辅酶细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。 接受一分子氧；P450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。 再接受电子还原： O2PFe2+药物再接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子
2、氧成两个离子氧。 氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P450- Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P450- Fe3+ 。因此可被反复利用用而起催化作用。,族：氨基酸有40%以上的同源性，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2 亚族：氨基酸顺序有55%以上同源的酶组成，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D 具体的酶，用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6，基因则用CYP2D6表示,主要位于肝脏 也见于肠道、肾脏和脑内,涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2、CYP3 3个家族中7种重要的亚型：CYP1A2、CYP2A6、 CYP2C9、 CYP2C1
3、9、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4 与心血管药物代谢关系密切的有CYP1A2、CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、和CYP3A4,CYP450 Activity in the Liver,Relative Importance of P450s in Drug Metabolism,Relative Quantities of P450s in Liver,CYP3A （30%）,CYP3A（55%）,CYP2D6（20%）,CYP2D6（4%）,CYP1A2,CYP1A2（13%）,CYP2C,CYP2C（15%）,CYP2E1,CYP2E1,Shimada T et a
4、l. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.,酶的底物（Substrates） 抑制剂（inhibitors） 药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70% 诱导剂（inducers） 药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性相互作用的23%,竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物这间的竞争，抑制彼此的代谢。 机制基础抑制：也叫自杀性抑制，如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。 非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如
5、西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2,常见P450酶抑制强度分级,,Company Logo,表2 常见药酶诱导剂,常见P450诱导剂,由于P450酶具有遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异。主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型。,P450酶遗传多态性,超强代谢型(ultra-rapid metabolizer,UM) 快代谢型（extensive metabolizer,EM ） 中间代谢型( intermediate metabolizer,IM) 慢代谢型（poor metabolizer，PM ） CYP2C19 日本人约20% 白种人约3% CYP2D
6、6 日本人约0.7% 白种人约7% 质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多？现已知此药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍，它是被CYP2C19代谢，而日本人中五分之一为PM者,目前发现人类CYP1家族包括CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1 其中CYP1A2与药物代谢关系最为密切，占肝脏总P450酶含量的13% CYP1A2的底物包括茶碱、咖啡因、普萘洛尔、维拉帕米和R-华法林 CYP1A2抑制剂 强-氟伏沙明、西咪替丁 弱-氟西汀、奈法唑酮 CYP1A2诱导剂:吸烟、碳烤肉、奥美拉唑、苯妥因,在P450超家族中，CYP2是最大的家族，有15个亚家族，CYP2C是最大的亚家族，
7、其中CYP2C9和CYP2C19与药物代谢关系密切。 CYP2C19具有基因多态性,底物：胺碘酮、氯沙坦、厄贝沙坦、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、S-华法林、西洛他唑 抑制剂：胺碘酮、洛伐他汀、氯吡格雷代谢物、氟康唑,底物：普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑 抑制剂：强酮康唑、奥美拉唑 中氟伏沙明 弱氟西汀、文拉法新 诱导剂：利福平,PPI中的奥美拉唑可抑制CYP2C19，而氯吡格雷需要通过该酶转换成活性代谢产物 氯吡格雷的患者中，约有2%14%是氯吡格雷弱代谢者，CYP2C19基因变异是其中一个原因,CYP2D6是人类唯一有活性的CYP2D亚族酶，占总量的4%，但
8、其参与代谢的药物却占总CYP 代谢药物的20 %，最具有基因多态性。 与其他的P450酶不同，CYP2D6不能被化学物质诱导。但是在妊娠的快代谢妇女体内，美托洛尔、可待因的代谢速度加快，提示CYP2D6可被 生理因素诱导。 具有饱和性，药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制,底物：抗心律失常药物（普罗帕酮、美西律）、尼莫地平、卡托普利、普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、西洛他唑、三环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂、阿片类、抗肿瘤药物 抑制剂：胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮、普萘洛尔、西咪替丁、氟西汀,体内美托洛尔主要经CYP2D6的代谢，胺碘酮是CYP2D6的弱抑制剂，而其代谢物去乙胺碘
9、酮是CYP2D6强抑制剂，因此可减慢美托洛尔的代谢。 同时使用美托洛尔与胺碘酮，可导致严重的心动过缓及低血压。因此，两药合用期间，应对病人进行严密监测。,CYP3A基因亚族占人类肝脏全部P450酶和小肠中的P450酶的30%，是机体最重要的一种P450酶系。 个体酶活性差异大，但目前尚无证据表明其存在遗传多态性。,底物：环孢素、特非那丁、阿司咪唑、伊曲康唑、西沙必利、三唑仑、胺碘酮、奎尼丁、利多卡因、钙离子拮抗剂、依那普利、厄贝沙坦、洛尔他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特、吉非罗齐、华法林、他克莫司、逆转录酶抑制剂,强抑制剂：阿他那韦、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韦、那非那韦
10、、利托那韦、沙奎那韦、萘法唑酮 中抑制剂：地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕米、葡萄柚汁 弱抑制剂：西咪替丁,Inhibition of tropical fruits on CYP3A,Hidaka M, Okumura M, Fujita K, Ogikubo T, Yamasaki K, Iwakiri T, Setoguchi N, Arimori K Drug Metab Dispos 2005;33:644-648.,,Company Logo,使生物利用度增加5%： 尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁 使生物利用度增加1520%： 非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮、17-
11、雌二醇 使生物利用度增加3040%： 环孢素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三唑仑、维拉帕米 使生物利用度增加60%：硝苯地平 使生物利用度增加70%：奎尼丁 使生物利用度增加80%以上： 氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素（新抗凝）,葡萄柚汁对各药影响不同,巴比妥、苯妥因、卡马西平、利福平、地塞米松、乙醇,病例：女性患者，68岁，高血压 患者3年来一直服用阿替洛尔和尼非地平，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用伊曲康唑2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。 作用机制：1）二氢吡啶类钙拮抗剂
12、剂量相关性地引起下肢浮肿。为特异性不良反应，发生率小于5%，药物浓度越高，出现的危险性越高。 2）伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。主要与CYP3A4有关。伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，错开服药时间也不能避免相互作用。,病例：女性患者，72岁，高血压 有5年的原发性高血压病史，服用硝苯地平能很好控制血压。后来患者因出现结核而加用利福平后，血压控制差。合用利福平后，患者的硝苯地平Cmax降低近40%，AUC减少约40%。 分析：利福平通过诱导CYP3A4加快硝苯地平的代谢。利福平对CYP3A4的诱导效应需要经过5-6天的多剂量过程，CYP3A4的诱导效应才可以展现。,辛伐他汀、洛伐他
13、汀、阿托伐他汀脂溶性较高，需要经CYP3A4代谢，部分辛伐他汀酸经CYP2C8代谢。 CYP3A4抑制剂或诱导剂都可能影响辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的血药浓度 CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑和利托那韦能显著升高这三种药物及其代谢谢物的血浆浓度（20倍） 中等强度和弱的CYP3A4抑制剂如维拉帕米、地尔硫卓、葡萄柚汁能升高这三种药物的血药浓度。,氟伐他汀具有水溶性（兼具有脂溶性），代谢总量的2/3通过CYP2C9代谢，但是CYP2C9的诱导剂和抑制剂一般不会使其浓度变化超过2倍。 瑞舒伐他汀具有水溶性，是P450代谢的弱底物，参与代谢的主要酶为CYP2C9，2C19、3A4和2D6参与代谢的
14、程度较低。 普伐他汀基本不被P450酶代谢，因此其血药浓度不受纯P450酶抑制剂的影响,病人原服阿司匹林、美托洛尔、呋塞米、硝酸甘油和舒降之。因反复房颤，加服抗凝剂苯丙香豆素和胺碘酮。服舒降之40mg/天4周及服1g/天胺碘酮2周后病人发生散在性肌肉疼痛，周身性肌肉无力、实验室检查发现CR水平明显升高。停服两药8天后CK水平恢复正常、病人恢复。 分析：由于胺碘酮是几种细胞色素P450（包括CYP3A4）的抑制剂，而舒降之经由CYP34A代谢，据此，胺碘酮干扰他汀的代谢，致使出现严重不良反应。,与环孢素、克拉霉素或伊曲康唑联用时，阿托伐他汀最大剂量分别不超过10 mg、20 mg、40 mg。
15、葡萄柚汁可使辛伐他汀Cmax和AUC分别平均增加12倍和13.5倍，24小时后仍使最大浓度（Cmax）和AUC分别平均增加2.4倍和2.1倍，3日后仍使Cmax和AUC分别平均增加1.5倍和1.4倍，7日后血药浓度才恢复原水平。,华法林主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，能抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之亦然。 华法林含2种异构体，其中CYP2C9、CYP2C18、CYP1C19和CYP2A6参与S-华法林的代谢；而CYP3A4、CYP1A2 CYP2C9和CYP2C18参与R-华法林的代谢。 S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍
16、，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要。,R-体竞争性地抑制S-体的羟化代谢，相反，S-体是R-体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。 一些药物虽然对药理活性强的S-华法林清除无直接影响，但若它能抑制R-华法林的清除，则会连锁反应似地对S-华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。 西咪替丁抑制R-华法林的清除，而对S-体几乎无影响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性。这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地R-体抑制S-体羟化的机制来解释,胺碘酮几乎完全肝代谢，主要由CYP3A4和CYP2C8代谢，抑制和诱导这两酶，将影响其临床使用的安全性和有效性。胺碘酮也是CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9，CYP3A4抑制剂，其也影响4种酶底物药物临床使用的安全性。,胺碘酮,胺碘酮和西咪替丁合用致胺碘酮中毒,病例：女性患者，67岁，心律失常。 患者因心律失常服用胺碘酮200mg po bid，症状控制良好，后因反流性胃炎，医生开具
