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1、成人隐匿性自身免疫糖尿病,糖尿病分型 (ADA 1997/WHO 1999),1A型: 免疫介导，包括以前所称的IDDM和LADA；1. 起病急（幼、青少年）或缓（成人多见）易发生DKA，需用胰岛素控制糖代谢；2. HLA易感基因；3. 自身抗体阳性；4. 伴随其他自身免疫性疾病 1B型（特发1型): 酮症起病，需胰岛素治疗，但B细胞功能不一定呈进行性减退，自身抗体均阴性； 2型: 无胰岛自身抗体，胰岛功能较好，不依赖胰岛素治疗，很少出现自发性DKA; 其他特殊类型 妊娠期DM,糖尿病分型似乎越来越困难？,糖尿病分型的困难所在,* 部分1型糖尿病患者无胰岛自身抗体 ( 特发1型DM ? ) *
2、 部分2型糖尿病患者携带胰岛自身抗体 ( LADA ? ) * 酮症倾向2型DM ( 非典型DM ),1型糖尿病,1型DM,自身免疫性 1型DM,特发1型DM,胰岛自身抗体,LADA,经典1型DM,+,青少年1型DM,成人 1型 DM,LADA-1型,LADA-2型,起病年龄 ( 20 岁 ),青少年,成年,急骤,隐匿,GAD-Ab 滴度 (0. 3),高,低,糖尿病分型诊断,糖尿病,1型,2型,抗体,自身免疫性,特发性,阳性,阴性,抗体 阳性,LADA,现代标准(抗体状态)：按病因发病学划分（ADA 1997/WHO 1999）,临床现状(临床特点)：,2型糖尿病,抗体 阴性,1型与2型糖尿
3、病的部分类似性,一、发病机制： 1.炎症、细胞因子 2.胰岛素抵抗 3.胰岛B细胞功能减退 二、临床表现： 1.发病年龄 2.肥胖 3.酮症倾向,100 %,Beta Cell Mass,0%,Insulin resistance,T1DM,T2DM,LADA-2,LADA,LADA-1,Type 1,Type 1.2?,Type 1.5,Type 1.7?,Type 2,糖尿病表现为连续的疾病谱,LADA研究简史 （一）,LADA研究简史 （二）,起病年龄,从15 岁至45岁不等； 目前多数学者采用30 岁； 年轻者LADA患病比例较高； 有学者发现在78岁的儿童亦存在缓慢进展的自身免疫性糖
4、尿病,被称为年轻人隐匿性自身免疫糖尿病( latent autoimmune diabetes in the young, LADY),病程的划分,两个阶段： 1、非胰岛素依赖期：临床表现貌似2型糖尿病，而发病6个月内无酮症，血糖短期内可用饮食和/或口服降糖药控制； 2、胰岛素依赖期：起病后经半年数年胰岛细胞功能进行性损伤，患者出现口服降糖药继发失效，最终需依赖胰岛素治疗。,自起病至发生继发性口服降糖药失效时间： 平均2年左右； 短至数月，长达10余年 诊断价值：只提供线索 无确诊意义(误诊或漏诊),BMI,肥胖并非排除LADA的依据! 欧美的LADA患者的平均BMI在超重甚至肥 胖之列，与2
5、型糖尿病患者无显著性差异。,胰岛细胞功能,LADA患者胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型糖尿病患者; 既往LADA诊断标准曾将空腹和刺激物刺激下的C肽值作为诊断依据之一； 事实上，部分LADA患者（特别是LADA-2型）以胰岛素抵抗为主，故新近提出的诊断标准中未再对患者的C肽值进行限定。,胰岛细胞功能的进展,(1)多数呈缓慢进行性减退 (2)少数长期维持一定分泌水平 (3)少数在某阶段迅速衰竭,LADA 患者空腹C肽的变化,LADA 患者餐后C肽的变化,LADA患者FCP的相关分析,体液免疫 （一）,胰岛自身抗体阳性对LADA的诊断起决定作用； GAD-Ab是迄今公认的诊断LADA 最敏感
6、的免疫指标； ICA属IgG型多克隆性抗体，可能针对所有的胰岛自身抗原； IAA和IA2-A在成年糖尿病患者中阳性率低，且与GAD-Ab重叠几率大，很少用于LADA的筛查； 自身抗体的阳性频率高低顺序为：GAD-AbICA IAAIA-2A；,体液免疫 （二）,其他一些少见胰岛自身抗体，如CPH-Ab等，对LADA的诊断有一定价值，但尚未完全明确； 非胰岛细胞的器官特异性自身抗体如甲状腺、胃壁细胞抗体在LADA患者中的阳性率较高，但对LADA的诊断无特异性； LADA作为一特殊类型的糖尿病，自身抗体参与的免疫反应与经典T1DM不尽相同。如LADA自身抗体阳性率及平均滴度水平均低于典型T1DM，
7、抗体又多以短暂、波动、低水平滴度等方式存在，从而反映细胞损伤呈缓慢进展过程。,胰岛细胞抗体诊断LADA比较,GAD-Ab,与细胞缓慢损伤相关性更好、出现早、持续时间长、年龄跨度大、阳性率高、检测方便； GAD-Ab预测胰岛功能与受试对象发病年龄、抗体浓度及识别表位等因素相关； 对60u/L时预见性最好，2060u/L次之，20u/L时最差； 2型糖尿病患者与低浓度的GAD-Ab（+）LADA组间的C肽值无差异，只有高浓度GAD-Ab+LADA患者的细胞功能才明显受损,国外学者： 1、GAD-Ab和ICA双阳性，或携带高滴度GAD-Ab的患者临床特征类似于经典1型糖尿病患者，称为“LADA-1型
8、”； 2、仅单一抗体阳性（如IA2-A等），或携带低滴度GAD-Ab者临床上更倾向于2型糖尿病患者，称为“LADA-2 型”。 我们的研究： 1、GAD-Ab滴度0.3为“LADA-1型”； 2、0.3GAD-Ab滴度0.05，定义为“LADA-2型“。,LADA亚型的划分,易感基因标志,LADA具有较高的IDDM易感基因频率，如HLA-DR3/DR4、DQB1*0201/0302基因型等; 其HLA表型与经典1型糖尿病并不完全相同，在正常人群亦有一定分布; 胰岛素基因的类VNTR位点、CTLA-4基因外显子1G等位基因、MICA5等位基因等与LADA存在关联; 由于目前对LADA易感基因的研
9、究多局限于IDDM相关基因，且与正常人部分重叠，故不能作为临床诊断LADA的独立指标，仅起辅助作用,细胞免疫,LADA患者体内活跃着细胞介导的自身免疫反应，评价胰岛自身抗原特异性T细胞反应将非常有助于LADA的诊断; 目前主张在抗体筛查的基础上，对临床疑诊LADA但又缺乏抗体证据的患者进一步行细胞免疫学方面的检测，以进一步提高诊断的敏感性。,组织病理,自身免疫性胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，可在临床发病前即出现; 国外已开展利用探针标记显像技术检测胰岛炎的存在，以达到早期诊断自身免疫糖尿病的目的。,LADA的并发症,LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于经典1型糖尿
10、病； LADA的微血管并发症患病率与2型糖尿病相似；但其视网膜病变患病率似低于相同病程的经典1型糖尿病； LADA的大血管并发症患病率与2型糖尿病相似，但高于类似病程的经典1型糖尿病了； LADA的高血压和血脂紊乱少于2型糖尿病，但较长病程的LADA患者的代谢综合征和肥胖的患病率与2型糖尿病相近。,LADA的合并症,较易合并与经典1型糖尿病关联的其他自身免疫病,包括自身免疫甲状腺病、乳糜泻及Addison病等； 提示LADA可作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个重要组成成分，且常以APS-型存在.,糖尿病疾病谱,胰岛素依赖 数天 数月 数年 不需,免疫 强 较强 中 低,BMI 低
11、低 中 高,年龄 最小 青年 中年 较老,基因 T1D T1D ? T2D,Leslie D, 2006,LADA早期诊断参考标准,发病年龄15岁而发病6个月内无酮症发生； 发病时非肥胖； 伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体或自身免疫病； 具有IDDM易感基因； 胰岛自身抗体(GAD-Ab、ICA、IAA或IA2-Ab等)阳性; 排除线粒体基因突变糖尿病及MODY。 l 疑诊：+、中任一点 l 确诊：+,线粒体基因突变糖尿病,1、母系遗传，女性患者传递给下代，男性患者不传递给下代; 2、起病早； 3、常伴神经性耳聋，尚可有其他器官损害； 4、病程中常最终需用胰岛素治疗。,MODY（青少年起
12、病的成年型糖尿病）,1. 常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者； 2. 家族内至少有一个患者起病于25岁以前； 3. 确认为糖尿病后初两年无需用胰岛素治疗。,当前LADA的诊断标准,1. 成年人起病（30岁）; 2. 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗; 3. 胰岛自身抗体阳性。 胰岛自身抗体作为细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病；而诊断糖尿病后 一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典1型糖尿病鉴别。,临床初诊T2DM患者,GAD-Ab和ICA检测,任意一种或以上抗体阳性,二者均阴性,诊断LADA,CPH-Ab/IA2-A/IAA检测,任意一种或以上抗体阳性,三
13、者均阴性,检测PBMC对胰岛 相关抗原的增殖反应,阳性反应,阴性反应,胰岛放射性核素扫描,有胰岛炎,无胰岛炎,排除线粒体基因突变糖尿病及MODY,诊断T2DM,LADA的治疗原则,严格控制血糖，保护胰岛细胞功能，减少慢性血管并发症，是糖尿病治疗的共同目标； 干预自身免疫以阻止免疫性胰岛细胞破坏或促进胰岛细胞再生修复，是LADA的病因治疗 减少胰岛自身免疫损害 保留残存细胞功能 延缓胰岛素依赖阶段出现 减少酮症酸中毒发生,LADA早期治疗措施, 减轻胰岛细胞负担,l 小剂量胰岛素 l 胰岛素+二氮嗪 l 勿用磺脲类降糖药, 免疫抑制,l 小剂量环孢霉素A l 雷公藤甙, 促进胰岛的修复,l 烟酰
14、胺, 免疫调节,l 卡介苗,女，36岁。2年前因多饮、多食、多尿、消瘦，发现血糖高，无糖尿病家族史，诊断为2型糖尿病。予美吡哒510mg/d、二甲双胍46片/d治疗，开始1年血糖控制较理想，后血糖渐高，经常波动在1228mmol/L，体重下降20余斤。后因上感入我院急诊，查随机BS35.5 mmol/L, 血酮 1.9 mmol/L。 入院后： BMI=19。 GAD-Ab阳性（1.18)，IA2-Ab和CPH-Ab阴性。C肽值：空腹80pmol/L，餐后2小时110 pmol/L，餐后2小时125 pmol/L。诊断为 LADA，应用诺和灵（三短一中）胰岛素治疗，血糖控制满意。,病例1,病例2,男，52岁。5年前体检空腹血糖18mmol/L，无明显自觉症状，诊断为2型糖尿病，应用达美康3片/日，二甲双胍3片/日。确诊后未规律服药，未定期复查血糖。无反复酮症史。有糖尿病家族史，其母患有2型糖尿病。为控制血糖入我院治疗。 入院后查：BMI 25.7；GAD抗体阳性（滴度0.12）；其余二抗体阴性；C肽值：空腹415.1pmol/L，餐后1小时1052.5pmol/L，餐后2小时1490.3pmol/L。诊断为LADA，应用诺和灵50R胰岛素治疗，血糖控制满意。,Thank you!,
