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1、第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用,一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）,主要用于调节片剂的重量和体积。有些小剂量药物如不加适量的物料，就难以制成颗粒和压片，这些物料称作填充剂或稀释剂。由于片剂的直径一般小于6mm，片重多在100mg以上，所以稀释剂的加入不仅可以保证一定的体积大小，而且减少了主药成分的剂量偏差，改善药物的压缩成型等。填充剂除了用以调节片剂的重量体积外，尚需适当考虑其粘合性和流动性。当原料中主药为油类或液体时，加入填充剂吸附液体，此填充剂又称吸收剂。,第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用,一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）,用作稀释剂和吸收剂的材料有：微晶纤维素、粉状纤
2、维素、糊精、淀粉、预胶化淀粉、乳糖等，所用的稀释剂也可同时起到粘合剂的作用。 液体制剂或半固体制剂中常需要加入高分子材料，作为共溶剂、脂性溶剂、助悬剂、凝胶剂、乳化剂、分散剂、增溶剂、皮肤保护剂等，属于这类的高分子材料有纤维素的酯及醚类、卡波沫、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮等。,第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用,一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）,1、填充剂水分对片剂质量的影响,水分是影响药物稳定性的一个重要因素，因此药用生物材料的吸湿性和吸湿程度在制片时必须加以考虑。 填充剂中的水分以两种形式存在：一种是结合水（类似于结晶水）；另一种是非结合水。结合水紧密结合在分子中，不易释放出来，而
3、非结合水往往随着周围的湿度和温度的变化而变化。 因此，凡有紧密结合水而又不易吸湿的药用高分子辅料生物材料，往往较其他无水药用生物材料具有更大的优越性。,第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用,一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）,2、填充剂对片剂硬度和崩解时限的影响,有些填充剂在压片时对压力的变化非常敏感，往往导致片剂的硬度、崩解时限的变化。当两种或两种以上的填充剂混合使用时，压制成的片剂其崩解时限和硬度的变化可介于每种药用生物材料单独应用之间，因此适当的选择可减少片剂质量的变化。,第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用,二、粘合性与粘附材料,为了解决原料药粉压缩性差、自身难成片的问题，通常需要
4、加入具有粘合性能的高分子材料，即粘合剂。 作为粘合剂的高分子材料有：淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、西黄耆胶、琼脂、葡聚糖、聚维酮、海藻酸、卡波沫、糊精、瓜尔胶等。 一般是采用高分子材料的水或醇水溶液或分散液与药粉混合均匀，使药粉团聚，易于压片。 粘合剂的用量要限制在较低范围，以防止过粘而阻止药片崩解。,第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用,三、崩解性材料,崩解剂是指促使片剂在胃肠道中迅速裂解成细小颗粒的药用生物材料。由于片剂是经高压下压制而成的，因此孔隙率小，结合力强，很难迅速溶解。而片剂崩解剂是药物溶出的第一步，所以崩解时限为检查片剂质
5、量的主要内容之一。特别是难溶性药物的溶出便成为药物在体内吸收的限速阶段，其片剂的快速崩解更具实际意义。,第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用,三、崩解性材料,崩解剂的主要作用是消除因粘合剂或高度压缩而产生的结合力，从而使片剂在水中瓦解，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。片剂的崩解机理则因制片所用药用材料的性质不同而异，片剂的崩解过程经历润湿、虹吸、破碎。崩解剂的品种和用量对片剂崩解度有着重要作用，其使用方法也不一样。,三、崩解性材料,（1）毛细管作用：崩解剂在片剂中形成时能保持压制片的空隙结构，形成易于润湿的毛细管通道，当片剂置于水中时，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而瓦
6、解。多数片剂的崩解剂属于这一类型。淀粉及其衍生物、纤维素衍生物属于此类崩解剂。 （2）产气作用：由于化学反应而产生其体的崩解剂。产生气体的崩解剂一般为某些有机酸与碳酸盐，主要用于需要迅速崩解或快速溶解的片剂，如泡腾片、泡沫片等。该片剂投入水后，产生二氧化碳，促使片剂迅速崩解。,1、崩解剂的作用机理,三、崩解性材料,（3）膨胀作用：有些崩解剂除了具有毛细管作用外，还能遇水膨胀，如纤维素衍生物、海藻酸盐类、琼脂、明胶粉等。此类崩解剂自身具有很强的吸水膨胀性，从而瓦解片剂的结合力。这种膨胀作用还包括由润湿热所引起的片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解。但这类崩解剂又能在水中形成粘性溶液，反而阻碍了片
7、剂的继续崩解，故近年来较少使用。 （4）酶解作用：某些酶对片剂中的一些药用生物材料有作用，将它们配制在同一片剂中时，遇水即能迅速崩解。,1、崩解剂的作用机理,三、崩解性材料,崩解剂都是亲水性物质，有较好的吸水性和膨胀性。这类材料有交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸、明胶、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉等。,2、常用崩解剂的种类,三、崩解性材料,（1）内加法：将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒内部。在片剂成型后，具有吸湿膨胀崩解的作用，一旦遇湿，便迅速崩解。 （2）外加法：崩解剂是在干颗粒中加入，存在于颗粒之间，一旦遇湿，便迅速崩解。由于颗粒内无崩解剂，小颗粒就不易
8、破碎，溶出度就很差。 （3）内外混合加法：将崩解剂分成两个部分。一部分含在颗粒中（内加法），另一部分加在颗粒中（外加法），这样就集中了两种方法的优点，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。,3、崩解剂的加入方法,四、（包衣）膜材料,膜剂是指药物溶解或混悬于适宜高分子成膜材料中加工制成的1mm以下厚度的薄膜状制剂，用于内服或外用。 膜剂成膜材料的选择需要考虑成膜的拉伸强度、柔软性、吸湿性和水溶性，可选择天然和合成的高分子。,1、膜剂中应用的高分子材料,四、（包衣）膜材料,天然高分子成膜材料有明胶、阿拉伯胶、虫胶、琼脂、海藻酸及其盐、玉米朊、淀粉、糊精及白天胶等，
9、这类天然材料用于膜剂中时需要加入防腐剂，以防止微生物的滋长；合成或半合成的成膜材料有纤维素衍生物、卡波沫、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、聚乙烯胺类、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯氨基缩醛衍生物、聚乙烯醇等，其中聚乙烯醇以其良好的性质而被认为是最好的成膜材料，得到了大量的应用。,1、膜剂中应用的高分子材料,四、（包衣）膜材料,片剂包衣是指在片芯之外包上一层比较稳定的高分子材料。对药片起到防止水分、空气、潮气的浸入，掩盖片芯药物特有气味的外溢等作用。与糖衣相比具有生产周期短、效率高、片重增加小、包衣过程可实行自动化、对崩解的影响小等特点。近年来已广泛应用于片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂等剂型中
10、，以提高制剂质量，拓宽医疗用途。,2、包衣材料,四、（包衣）膜材料,根据高分子衣料的性质，可制成胃溶、肠溶及缓释、控释制剂。胃溶衣片是指在胃液中溶解或崩解的片剂，肠溶衣片是指在胃中保持完整而在肠道内崩解或溶解的包衣片剂。采用肠溶衣的目的主要是： （1）保护遇胃液能起化学反应，变质失效的药物； （2）避免药物对胃粘膜产生的较强刺激性； （3）使药物在肠道内起作用，在进入肠道前不被胃液破坏或稀释； （4）促进药物在肠道吸收或在肠道保持较长的时间以延长其作用。,2、包衣材料,四、（包衣）膜材料,常用的包衣材料有： （1）纤维素衍生物包括羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素钛酸酯 （2）
11、聚乙二醇； （3）聚维酮 （4）丙烯酸树脂类 （5）其他薄膜衣材料,2、包衣材料,五、保湿型材料,分为两类：一类是疏水性的油类，如二甲基硅油、凡士林等，常用来制备保护性乳膏防止皮肤水分的蒸发。另一类是亲水性的物质，能够吸收较大量的水，用来制备凝胶剂，软膏及霜剂，保证制剂呈半固体状态并含有大量的水分。,五、保湿型材料,用来制备凝胶剂的主要是水溶性基质，有天然产物琼脂、黄原胶、海藻酸、果胶等；纤维素类的衍生物，如甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素等；合成的聚合物有卡波沫、聚丙烯酸水凝胶、泊洛沙姆等。 软膏剂及霜剂中的水性保湿材料有羊毛脂、胆固醇、低分子量聚乙二醇（平均分子量在200700之间）
12、、聚氧乙烯山梨醇等。,六、环境应答性和缓控释性材料,（1）共价交联的温敏水凝胶 （2）热可逆性水凝胶 （3）新型“智能”共聚物,（一）环境应答性高分子材料,1、温度敏感性水凝胶,六、环境应答性和缓控释性材料,一般来说，具有pH值相应性的水凝胶都是含有酸性或碱性侧基的大分子网络，即聚电解质水凝胶。随着介质pH值、离子强度的改变，酸、碱基团发生电离，导致网络内大分子链段间氢键的解离，引起不连续的溶胀体积变化。 形成碱性敏感水凝胶（阴离子型水凝胶）的大分子的分子侧链上含有在碱性介质中能够解离的基团，如羧基，常用的是丙烯酸类聚合物；酸性敏感水凝胶（阳离子型水凝胶）则是由含有碱性基团的大分子形成的，常用
13、的是含有氨基的聚合物，如N,N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯。,（一）环境应答性高分子材料,2、pH敏感性水凝胶,六、环境应答性和缓控释性材料,（1）固定葡萄糖氧化酶的pH敏感膜体系 （2）刀豆球蛋白固定化体系 （3）可逆的溶液凝胶转变的水凝胶体系,（一）环境应答性高分子材料,3、葡萄糖敏感水凝胶,六、环境应答性和缓控释性材料,对电信号敏感的水凝胶通常是由聚电解质制备的，在外加电场作用下产生膨胀或收缩，电信号敏感性与水凝胶是否与电极接触及体系是否有电解质存在有关。电场驱动的药物释放体系可根据电场的开关，自动地控制药物释放的通断。,（一）环境应答性高分子材料,4、电信号敏感水凝胶,六、环境应答性和缓控
14、释性材料,（1）温度、pH敏感水凝胶：用pH敏感性聚合物的单体与温敏性聚合物单体共聚，可获得温度、pH敏感水凝胶。 （2）热、光敏感水凝胶：以热响应性异丙基丙烯酰胺和光敏性分子合成的凝胶具有热、光敏感性能。 （3）磁性、热敏水凝胶：在温敏性水凝胶的聚合体系中加入磁性粒子形成的复合水凝胶则具有磁性、热敏感性。 （4）pH、离子刺激响应水凝胶,（一）环境应答性高分子材料,5、双重敏感水凝胶,六、环境应答性和缓控释性材料,除上述较广应用的环境敏感水凝胶外，人们还开发出其他特殊敏感性的水凝胶，如压敏性，特殊离子敏感性、抗原敏感性及凝血酶敏感性水凝胶。,（一）环境应答性高分子材料,6、其他敏感性水凝胶,
15、1、缓控释制剂概述 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。 系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24h用药次数应从34次减少至12次的制剂。（中国药典）,（二）缓控释性材料,控释制剂 药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速释放，使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受pH影响。体外释放符合零级方程。 系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24h用药次数应从34次减少至12次的制剂。（中国药典）,缓释、控释制剂特点 （1）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数
16、。 （2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 （3）可减少用药的总剂量。 如 硝苯地平：每日口服3次，每次剂量10mg，市售缓释制剂产品有20、30、40、60mg等品种。,通常不适宜制成缓、控释制剂的药物,半衰期很短（24小时）的药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰期为46小时较适合。 一次剂量很大药物（普通制剂剂量1g）不适合。 溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受药物和机体生理条件影响的药物；具有特定吸收部位的药物，如维生素B2。 有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象。如青霉素等抗生素，药物，制成缓控释剂型，则容易产生耐药性。,2、缓、控释制剂释药原理,（一）亲水性凝胶骨架片 扩散原理 缓释片口服后，在胃肠道内由于高分子聚合物遇消化液逐渐吸水膨胀，药物随亲水凝胶逐渐溶解缓慢扩散到表面而溶于体液中。 常用的亲水凝胶材料： 羟丙甲纤维素、卡波普、羟丙基纤维素、海藻 酸钠、瓜耳豆胶及脱乙壳多糖等。,血 药 浓 度,图1 缓控释制剂与普通制剂比较,时间,零级控释制剂,缓释制剂,普通制剂,不溶性 溶蚀性 水凝胶 骨架片 骨架片
