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1、药物制剂的稳定性,第一节 概述,一、研究药物制剂稳定性的意义与范围 （一）研究意义 药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度，通常指药物制剂的体外稳定性。,作为药物制剂，要求安全、有效、稳定，而药物制剂在生产、贮存、使用过程中，会因各种因素的影响发生分解变质，从而导致药物疗效降低或副作用增加，有些药物甚至产生有毒物质，也可能造成较大的经济损失。通过对药物制剂稳定性的研究，考察影响药物制剂稳定性的因素及增加稳定性的各种措施、预测药物制剂的有效期，从而既能保证制剂产品的质量，又可减少由于制剂不稳定而导致的经济损失；此外，为了科学地进行处方设计，提高制剂质量，保证用药的安全、有效，我
2、国在药品注册管理办法中对新药的稳定性也极为重视，规定新药申批必须呈报稳定性资料。,药物过期了,为什么不能吃呢? 有很多药品（药片）如果 放置时间久了，就会出现颜色的变化，有的由白色变成黄色或黄褐色，还有的变成淡棕色。这些现象均说明药片已发生了某种化学变化。这些变化可由空气中的氧气，日光的照射及其他原因引起。在阳光下，药片如果放置时间过长或保管不当均能与空气中的氧及其他物质发生化学反应，使药物变色变质，从而失去疗效，甚至出现副作用。,那么哪些药物变色以后就不能再服用了呢？这需根据具体情况而定，如维生素C，本来是白色，时间稍长可变成淡黄色，此时它已变成去氢抗坏血酸，在胃酸的环境条件下，还可转变成维
3、生素C，所以还能服用。但如果颜色过深，变成棕黄色，这说明去氢抗坏血酸已进一步水解生成了酮古罗酸，就不能再服用了。胃蛋白酶，健脑合剂也是如此。属于这类情况的药片还有维生素B6，复方芦丁片，索密痛片，异烟肼片，安乃近片等。,有些药片颜色稍有改变，就说明已经变质，有的甚至生成有毒的物质，此时就不能再用了。属于这类的药片有：叶酸片，盐酸麻黄碱，扑热息痛，对氨基水杨酸钠等。 有些药片由于保存时不注意密闭，在空气中暴露时间过长，因风化作用也可发生变质失效。如杞橼酸钠，阿托品，奎宁等，还有的受潮后，药片上易出现霉点，如丁维钙糖片，甲状腺片，复方五味子片，黄连素（糖衣片），土霉素（糖衣片）等，无论变质还是发霉
4、均不应再服用。,药物制剂不稳定不仅是稳定性的问题，而且影响到制剂的有效与安全，常引起下列不能再供药用的后果： （1）产生有毒物质，如四环素遇热产生差向异构，生成差向四环素，毒性大大增加。 （2）使药物制剂的疗效降低或副作用增加，如乙酰水杨酸水解生成水杨酸，解热镇痛作用下降，但对胃的刺激性增加。 （3）患者使用不便，如混悬粒子的凝固、沉降、结块，影响到分剂量的准确性，也增加了分剂量的难度。 （4）变色或产生不应有的沉淀等，如维生素C氧化变黄，磺胺嘧啶钠析出沉淀，均造成澄明度检查不合格。,药品为什么会过期？,（二）研究范围 1、化学方面 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（
5、或效价）、色泽产生变化。包括药物与药物之间，药物与溶媒、附加剂、杂质、容器、外界物质（空气、光线、水分等）之间，产生化学反应而导致制剂中药物的分解变质。 2、物理方面 物理稳定性是指药物制剂因物理性状的变化，导致原有质量下降，甚至不合格，如乳剂的分层、破裂；混悬剂中颗粒的结块或粗化；片剂的松散、崩解性能的改变等。一般物理变化引起的不稳定，主要是制剂的外观质量受到影响而主药的化学结构不变，但经常会影响制剂使用的方便性。 3、生物学方面 制剂由于生物学变化引起的不稳定，如微生物的污染、滋长、繁殖引起药物制剂发霉、腐败变质等。,药品的有效期如何计算？,药品的有效期如何计算？,二、化学动力学概述,化学
6、动力学是研究化学反应速度及反应机理的科学。利用化学动力学原理可以： （1）研究药物降解的机理； （2）研究影响药物降解的因素及稳定化措施； （3）预测药物制剂的有效期。,（一）反应速度、反应速度常数、反应级数,1、反应速度 反应速度常用单位时间内、单位体积中反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示： -dC/dt，式中C为时间反应物的浓度，负号表示反应物的浓度逐渐减少。,2、反应速度常数 根据质量作用定律，反应速度与反应物浓度之间有下列关系： -dC/dtKC (1) (1)式中K为反应速度常数，是指各反应物为单位浓度时的反应速度，单位为时间-1，其大小与反应温度有关。K值越大，表示反应物的活
7、泼程度越大，药物制剂越不稳定。,3、反应级数 式（1）中的为反应级数，是各反应物所有浓度项的总和，表示反应速度随反应物浓度的变化而改变的方式。大多数药物的降解过程可以用零级和假零级反应、一级和假一级反应来处理。,（1）零级和假零级反应 若反应速度与反应物的浓度无关，这种反应称为零级反应。如光化反应中反应物对光的吸收，其反应速度与反应物的浓度无关。 混悬液中药物的降解仅与溶液相中的药物量即药物的溶解度有关，而与混悬的固体药量无关；当药物降解后，固体相中的药物就溶解补充到溶液相中，保持溶液中的药量不变；而药物的溶解度为常数，故这类降解反应也为零级反应，但与真正的零级反应有所不同，,故为假零级反应。
8、 根据式（1）可知，零级反应的0，则零级反应速度方程式为： -dC/dtK （2） 其积分式为：C-KtC0 （3）,（2）一级反应和假一级反应 若反应速度与反应物浓度的一次方成正比，则称为一级反应。大多数药物以一级反应降解。 一级反应的1，则零级反应速度方程式为： -dC/dtK C （4） 其积分式为：lgC-(Kt/2.303)lgC0 （5）,二种或二种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超过另一种反应物浓度，或在反应中浓度基本不变时，该反应物的浓度可近似地看成为常数，故从形式上看为一级反应，但实际上有二种反应物参加反应，称为假一级反应。如用缓冲溶液调节pH值时，缓冲溶液中离子浓度（
9、如H+）远高于药物浓度，其降解反应为假一级反应。,（二）有效期、半衰期 1、有效期 药剂学中的有效期是指制剂中的药物降解10%所需的时间，常用0.9表示。 根据（5）可得，一级反应的有效期为： 0.90.1054/K （6）,2、半衰期 药剂学中的半衰期是指制剂中的药物降解50%所需的时间，常用1/2表示。 根据（5）可得，一级反应的半衰期为： 1/20.693/K （7）,第二节 制剂中药物 的化学降解,药物化学结构不同，其降解反应也不同。药物的化学降解反应包括药物的水解、氧化、异构化、脱羧、聚合等，但以水解和氧化反应为最主要的降解反应。,一、药物的水解反应 酯类、内酯类、酰胺类、内酰胺类药
10、物最易引起水解反应。这时的水解主要是指分子型水解，水解后使分子结构发生变化，反应速度一般比较缓慢，但在H+或OH-催化下反应速度加快，并趋于完全。,（一）酯类药物的水解 酯类药物在水溶液中易水解，在H+、OH-或广义酸碱的催化下，水解反应会加快。 阿司匹林不仅在水溶液中水解，就是在固体状态下由于吸收空气中的水分也能发生水解。,盐酸普鲁卡因水解速度较为缓慢，在偏酸性条件下较为稳定，在pH3.4-3.6时最稳定；在碱性条件下水解，生成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇失去药效；水解后的对氨基苯甲酸又可氧化，生成有色物质，同时在一定条件下又能脱羧，生成有毒的苯胺。 这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯
11、辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠等。,（二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物的水解一般比酯类药物水解难，但在一定条件下，也可水解生成相应的酸和氨基化合物。这类药物有青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。,青霉素水溶液室温贮存7天，效价失去约80%，青霉素G钾在pH6.5时最稳定。 氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8，pH为6.6时，半衰期为39天，所以，宜制成粉针，临用前用0.9%氯化钠溶液溶解后输液。,氯霉素的干燥粉末很稳定，可密闭保持二年而不失效；但其水溶液易水解，在pH7以下，主要为酰胺水解；在pH
12、=6时最稳定，pH小于2或大于8皆能加速水解反应；磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐等缓冲液能促进其水解，故配制滴眼剂时，选用硼酸缓冲液为宜。,巴比妥类本身较稳定，不易水解；但其钠盐的水溶液可与空气中二氧化碳作用生成巴比妥酸的沉淀，生成无效的烃乙酰脲沉淀。10%苯巴比妥钠水溶液用安瓿灌装，在室温下贮存有效期为47天；用80%丙二醇为溶媒制成的水溶液有效期可达3年，但刺激性增加。,（三）苷类药物的水解 苷类药物一般较易水解，水解后生成糖和苷元或次生苷。 阿糖胞苷、维生素B、安定、碘苷等均易水解。,二、药物的氧化反应,药物制剂暴露在空气中，常温下受空气中氧气的氧化而发生降解反应，为自氧化反应。氧化降解的结果
13、，不仅降低药效，而且可能发生颜色变化或析出沉淀，使澄明度不合格，甚至产生有毒物质。药物的氧化过程比水解过程更复杂，反应的难易与结构有密切关系，如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类等药物易氧化。,（一）酚类药物 如肾上腺素、多巴胺、吗啡、水杨酸钠等，在氧气、金属离子、光线、温度等的影响下，均易氧化变质，有些氧化后形成有色的醌类化合物，如苯酚变成玫瑰红色。,（二）烯醇类药物的氧化,代表药物是维生素C，分子中含有两个烯醇基，极易氧化，且在有氧和无氧条件下均易氧化。 金属离子对维生素C的氧化有明显的催化作用，特别是铜离子，210-4mol/L的铜离子，就能使氧化反应速度增大一万倍，维生素C溶液最稳
14、定的pH 为5.8-6.2，所以，其制剂中加入抗氧剂焦亚硫酸钠、金属离子络合剂EDTA等对稳定性有利。,（三）芳胺类药物的氧化 如磺胺类钠盐、对氨基水杨酸钠等均易氧化变色。,（四）其它类型药物的氧化,吡唑酮类药物如氨基比林、安乃近等，由于吡唑酮环上的不饱和键而易被氧化；噻嗪类药物如盐酸异丙嗪、盐酸氯丙嗪等，在水分、光线、金属离子、氧等的影响下，极易氧化变色；含不饱和键的药物如油脂、维生素A等也极易氧化，并常伴有特殊嗅味。此外，如奎宁、氯喹、氯仿、乙醚等都易氧化降解。,三、异构化反应,有些药物因分子中原子或原子团在空间排列不同，产生立体化学构型不同的异构现象，生成生理活性较小甚至无生理活性的异构
15、体。,（一）光学异构 分为外消旋化和差向异构化,1、外消旋化,外消旋化主要是分子旋光性发生变化。一些具有光学活性的药物在某些因素影响下，转变为它们的对映体，最后得到左旋体和右旋体各一半的混合物。大多数药物的左旋体生理活性大于右旋体，如肾上腺素的左旋体，其生理活性比右旋体大15倍，外消旋化后只有一半的活性，当pH为3.8-5.0时，外消旋作用很慢，pH在1-3或大于6时反应很快，并生成右旋体。莨菪碱的左旋体外消旋化后生成阿托品，其药效是莨菪碱的一半，但左旋莨菪碱难以制备，临床上常用硫酸阿托品。,2、差向异构 差向异构是具有多个不对称碳原子的药物，其中某个不对称碳原子上的基团发生的异构化现象。如四
16、环素在酸性条件下，4位碳原子上出现差向异构，生成4-差向四环素，其生理活性比四环素低，且毒性增加。,（二）几何异构 有些含有双键的药物，其反式和顺式几何异构体的生理活性有差别。如维生素A的生理活性以全反式最高，若发生几何异构，转化为2，6-顺式异构体，则生理活性降低。,四、聚合反应 某些药物由于发生聚合而产生沉淀或变色。如甲醛溶液在长期贮存时会产生聚甲醛沉淀；葡萄糖溶液受热分解后，分解产物5-羟甲基糠醛发生聚合，使溶液颜色变深；氨苄青霉素水溶液中若一分子的-内酰胺环裂开与另一分子氨苄基上氨基发生聚合反应后，生成双聚合物，有报道这种聚合物能诱发过敏反应,五、脱羧反应 如对氨基水杨酸钠在外界因素影响下，很容易脱羧，生成有毒的间氨基酚，并且可继续氧化变色；普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸也可慢慢脱羧生成苯胺。,第三节 影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法,一、处方因素对稳定性的影响及稳定化方法 药物制剂的处方组
