心脏的内分泌功能,讲授人: 许建平副教授,中南大学基础医学院生理学系,2004年4月,研究简史,1956年 Disch 电镜观察豚鼠心房肌细胞含特殊的颗粒,1979年 De Bold 实验证明: 心房细胞提取物具有强大的利Na+、利尿作用,1981年 提纯数十个氨基酸组成的多肽， 命名为心房利尿多肽（atrial natriuretic polypeptide, ANP),1964年 Palade 发现心房肌细胞含类似激素分泌颗粒,1976年 Marie 发现其与钠水负荷有关,1984年 克隆ANP的cDNA,1987~1989年 克隆其受体cDNA，表达受体，分离出ANP家族其他成员,后来发现： 心肌细胞还能合成分泌RAS 心内膜内皮细胞： 内皮素、血管加压素、5－HT、 ATP 新近发现： ECRF（NO)、延长心肌收缩因 子（Endocardin）,1988年， Sudoh从猪脑组织中分离脑利尿肽（Brain Natriuretic Peptide， BNP）， 后来证实人类心肌组织中也存在BNP，主要存在心室， 心房只含有少量BNP与ANP相似， 有低分子量BNP-32和高分子量pro-BNP（-BNP）半衰期长23分钟,一、心房肽,（一）名称 心房肽 atriopeptin 心房利尿钠肽 atrial natriuretic peptide ANP 心房钠尿肽、 心房利钠肽 心钠素 cardionatrin 心房利钠多肽 atrial natriuretic polypeptide ANP 心房利钠因子 atrial natriuretic factor ANF,心房肌细胞主要含-ANP,-ANP,,-ANP,膜蛋白酶,,无活性氨基端片段,,-ANP,特定条件下,-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-S－S-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-,,,,,,,,,,,,,,,,N端,C端,（二）结构（人－ANP）,17AA环,N末端越长，排Na＋利尿效果越好 C末端Phe-Arg为血管松弛效应必须片段,ANP基因定位：1号染色体（1p36） 3个外显子 2个内含子,（三）ANP含量与释放 1. ANP含量,心房肌细胞：含ANP分泌颗粒600／细胞、直径0.3m 右房左房2.5倍,大鼠心房总量约为20g,,左房：5.7±0.5 g,右房：13.3 ±1.3 g,我国汤健等：,心房,,大鼠：0.32 ±0.05pmol/mg蛋白质,人：0.2 ±0.8pmol/mg蛋白质,血浆,,大鼠：50 ±1200pg/ml 人：10.0 ±3.1pg/ml～508 ±62pg/ml,部位 ANP（nmol/g） 右心房 40.3±3.5 左心房 22.4 ±1.9 右心室 0.29 ±0.06 左心室 0.17 ±0.03 室间隔 0.12 ±0.02,,,,心脏不同部位ANP的含量,部位 ANP（pmol/g) 右上叶 1.2±0.3 右中叶 0.9 ±0.1 右下叶 0.9 ±0.1 左上叶 0.9 ±0.1 左下叶 0.6 ±0.1,肺不同部位ANP含量,不同体液中ANP含量,ANP(pg/ml) 种类 血液 50~150 、 腹腔液 0.5~2.4 脑脊液 2.3~3.6 ,2.引起ANP释放的因素：,机械性因素： 扩张右心房或右心房， 灌流速度增加 体液因素： ACh、NA、Vasopressin、高血K＋、糖皮质激素、甲状腺素、Adr,3.ANP的合成：,前肽原,,,,,,,,,1,24,25,129,145,152,信号肽,活性肽,,,,,,25,129,145,152,S,S,,S,S,,活性肽,152AA,128AA,,,2Arg,ANPⅣ 或 －ANP,不同ANP前肽原的AA残基数不同,ANPⅠ： 116～150 ANPⅡ： 120～150 ANPⅢ： 120～149 ANPⅣ：126～150,ANP受体,,A、B型受体（高亲和力）：A型主要分布大血管，B型主要分布脑组织， cDNA为2895bp， 一个亚单位组成， Mr120kD， 通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用， 降低细胞内钙→排钠、利尿、舒张血管,C型受体（低亲和力）：主要分布于肾脏， cDNA为1500bp， 由496AA组成的受体蛋白， 二个亚单位组成， 每个亚单位Mr为65KD， 不能通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用； 介导ANP的清除,（四）ANP受体,ANPR－A、B ANPR－C 作用形式 与GC偶联 不与GC偶联 结构 单体 二聚体 分子量 120KD 65KD2 结合 ANP ANP降解片段 cGMP产率 高 低 分布 肾上腺 肾小球 血小板 肾小球 内皮 血管平滑肌 内皮 血管平滑肌 功能 利钠 舒血管 调节ANP 抑制醛固酮,ANP的清除机制,与清除受体ANPR-C结合→ 内在化→溶酶体水解→ANPR-C再循环。
酶降解失活：肾组织中性肽链内切酶（或脑腓肽酶）对ANP降解 降解速度：肾﹥肝﹥肺﹥血浆 通过尿、胆汁排泄,（五）ANP生物学作用 1.对心血管系统的作用,ANP,,舒张血管 降低心输出量 抑制RAAS 对抗NE 刺激迷走神经、激活心化学感受器 促激肽释放酶释放、活化激肽释放酶－激肽系统,,BP,,ANP,,鸟苷酸环化酶,GTP,,cGMP,,PLC,磷脂,,IP3↓,,VSM内质网钙释放↓,,胞浆钙↓,,Ca2+－ATPase,,Ca2+泵出↑ 移入内质网↑,,胞浆钙↓,,cGMP依赖式蛋白激酶激活,,肌球蛋白轻链脱磷酸化,,血管舒张,ANP,,心肺感受器,迷走N,,心血管中枢,,HR↓ SV↓,ANP,,原发性或继发性出球A收缩,,入球A舒张,,,肾小球Cap压↑,,肾小球滤过系数↑,,破坏球管平衡,,GFR↑,,冲蚀内髓,,内髓渗透压↓,,舒张血管,,RPF↑,,RAAS,,集合管Na重吸收,,,,,,排钠利尿,2.对肾脏的作用,3.ANP对其它容量调节激素的作用,抑制醛固酮合成： 抑制肾上腺细胞的基础醛固酮的合成， 拮抗激动剂（ANG、高钾、ACTH、双丁酰cAMP、forsklin、PGE2）刺激肾上腺球带分泌醛固酮。
抑制肾素分泌： ANP→入球A扩张→牵张刺激↓ →近球细胞抑制→肾素分泌减少; ANP →GFR增加→小管液Na+增高→致密斑感受器抑制→肾素分泌减少; 此外, ANP可直接抑制近球细胞 抑制垂体后叶血管升压素释放,4.ANP在体液和电解质调节中的作用,ANP,V回流↑CVP ↑细胞外液↑,,心房牵张↑,,,心房牵张感受器兴奋,,,ANP释放↑,,心肺感受器,,迷走N传入↑,,,,VP释放减少,,水排泄↑,,,交感N传出↓,,血管舒张,,,,,,RAAS活动↓,,肾排Na+ ↑,,容量感受器感受刺激↓,5. ANP对神经系统的作用,抑制下丘脑DA及其代谢产物的生成 抑制脑脊液生成,（六）ANP与临床,1.纠 碱,ANP,,GFR↑,,HCO3-滤过↑,,纠正慢性代谢性碱中毒,2.调节电解质代谢,ANP,,慢性肾衰,钠水潴留↓,临床上强利尿剂失钾, ANP利尿利钠不失钾,ANP+抗菌素+化学制剂,,合用,减轻肾毒性,3. ANP对高血压的影响,原发性高血压合并心功能不全者ANP受体数↓受体亲和力↓， 对ANP反应性降低， 血浆ANP升高,大剂量ANP,,利Na＋、利尿、舒张血管,,降低心脏前、后负荷,,改善心功能,二、心肌细胞内RAS,肾素： 20世纪70年代发现狗心肌细胞含肾素， 肾素mRNA， 右心房最高、心室其次、左房最低 Angiotensinogen： 心肌细胞含Angiotensinogen，比肾素含量多， 其mRNA与肝脏相同（大多数动物心肌中可检测出ANGⅠ和ANGⅡ） 血管紧张素转换酶（ACE）： 离体心脏能将ANGI转换成ANGII ANGII－R： 有高亲和力和低亲和力两种,交感N+ 肾血流↓ 血Na+ ↓,,,球旁细胞,,肾素,,肝,,Angiotensinogen,,AngiotensinⅠ,,ACE,AngiotensinⅡ,,微A收缩 微V收缩,,BP↑ 血量↑,,血管紧张素酶A,Angiotensin Ⅲ,,肾上腺皮质球状带,,,保Na+ 水排K＋,,aldosterone,,心肌细胞内RAS作用：,1. 正性肌力作用,心肌ANGII,,自分泌,心肌收缩力↑,,旁分泌,促交感N末梢NE释放↑,,2. 诱发心肌肥厚,动物慢性给ANGII,,心肌肥大,心肌RNA和蛋白质合成↑,,ACEI能逆转压力性和部分非压力性心肌肥厚,3. 心肌缺血,心内ANGII,,诱发加重心肌缺血,,再灌损伤,,缺血性心律失常,心肌细胞内RAS的调控,肾素活性及其mRNA,∝,,1,Na+摄入量,三、心内膜内皮分泌物质,舒血管物质：ECRF（NO） Endocardin（延长心肌收缩因子） 内皮素、血管加压素、5－HT、ATP,再见,。