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1、ICH Q11中文版原料药开发与制造（Q11）人用药注册技术要求国际协调会议2012年5月1日版（上）翻 译 徐禾丰 郭 鸽 编者按5月24日，本版刊登了业内专家对国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)发布的Q11原料药开发与制造指南内容的独家介绍。该文件对化学与生物原料药开发的基本原则及开发方式进行了调整，鉴于其将对我国原料药研发和生产领域产生较大影响，本版特将该文件具体内容的译文分上下两期（今日和6月7日）予以刊载，以期给国内原料药企业及有关部门以借鉴。原料药开发与制造（化学实体与生物技术/生物制品实体，Q11）由人用药注册技术要求国际协调会议（ICH）专家工作组提出，并根据ICH程序
2、现向三个缔约方(欧盟、日本和美国）的药政部门推荐供采用的最终文本。1. 简介本指南描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也指明了ICH-M4Q（ICH药品注册CTD格式质量部分）通用技术文件（CTD）模块3中从第3.2.S.2.2节（制造过程与工艺控制描述）到第3.2.S.2.6节（制造工艺开发）应当提供的信息。描述了原料药相关的开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计。另外，ICH-Q11进一步澄清了ICH的药物开发（Q8）、质量风险管理（Q9）及制药质量体系（Q10）中关于原料药开发和制造的原则及概念。企业在开发原料药时可以选择使用其他方法。本指南的目的是，用“传统”与“加强”这两个术语来
3、区别两种不同的开发方式。在传统方式中，工艺参数的设定点及操作范围是确定的，原料药的控制策略通常基于工艺可重复性的证据，并且测试结果符合已经建立的验收标准。在强化方式中，更加广泛地使用风险管理以及科学知识来辨识与理解影响关键质量属性（CQA）的工艺参数及单元操作，设计可用于原料药整个生命周期的适当的控制策略，其中可能包括建立设计空间。正如在ICH-Q8中对制剂产品所讨论的，充分理解原料药及其制造工艺，可以奠定一个更加灵活的监管方式基础。而监管的灵活程度通常取决于在上市许可申请中表现出的科学知识水平。传统方式与加强方式不互相排斥。企业在原料药开发中既可使用传统方式，也可使用加强方式，或同时使用两种
4、方式。2. 范围本指南适用于ICH指南的Q6A（质量标准-新原料药和制剂的检测方法以及可接受标准：化学物质）及Q6B（质量标准-生物技术产品及生物制品的检测方法以及可接受标准）的章节所定义的原料药，也可咨询有关药政部门后用于其他类型的产品。其主要涉及通用技术文件（ICH-M4Q）模块3的从第3.2.S.2.2节到第3.2.S.2.6节内容的准备和组织。本指南不用于药品开发临床研究阶段的申报内容。但是，本指南中的开发原则是在（药品）研究阶段应考虑的重要内容。本指南不涵盖地区性的批准后的变更要求。3. 制造工艺与开发3.1 总则原料药制造工艺开发的目的是设计出一个能够持续生产出预期质量原料药的商业
5、制造工艺。3.1.1 原料药质量与制剂产品研发的联系确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择）。质量目标产品概况（QTPP）、制剂产品潜在关键质量属性（见ICH-Q8中的定义）及相关产品经验有助于辨识原料药的潜在关键质量属性。对关键质量属性的了解和理解深度可以随开发过程进展而不断提高。3.1.2 工艺开发工具质量风险管理（QRM，见ICH-Q9）在很多活动中使用，包括制造工艺设计的评选、质量属性及制造工艺参数的评估、增加日常生产批次的预期质量保证等。可以在工艺开发的早期展开
6、风险评估，并在具有更多工艺知识以及对工艺更深理解时重复使用。可以使用正式的或非正式的风险管理工具，如公认的工具或内部程序等。知识管理（见ICH-Q10）也有助于制造工艺开发。在本指南中，潜在的信息来源包括以前的开发研究知识。以前的知识包括已经建立的生物学、化学和工程学原理、技术文献，及已经应用的制造经验。这些知识的资料来源，包括平台制造，都可用来支持商业工艺开发以及加速对科学的理解。3.1.3 开发的方法ICH-Q8提到“产品开发策略因不同公司、不同产品而出现差异。开发的方式及程度也不同，应当在申报中加以描述”。这些理念同样适用于原料药制造工艺的开发。对于原料药的开发，申请人可以选择传统方式或
7、加强方式，或两者结合使用。制造工艺开发至少应当包括以下要素：辨识与原料药有关的潜在关键质量属性，以便于研究和控制影响制剂产品质量的属性；确定一个合适的制造工艺；确定一个控制策略，来确保工艺性能和原料药质量。一个加强的制造工艺开发会增加以下要素：评价、理解及细化制造工艺的一个系统方式，包括：通过以前的知识、试验及风险评估来辨识可能影响原料药关键质量属性的物料属性（如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的属性）及工艺参数；确定物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联的功能性关系。用加强方式结合质量风险管理建立一个恰当的控制策略，如，其可以包括对设计空间的建议。通过实施加强方式
8、获得的知识及理解深度的增加，可以促进产品生命周期的持续改进和创新（参见ICH-Q10）。3.1.4 原料药关键的质量属性关键的质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或性状，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保所需的产品质量。应当用潜在的原料药关键质量属性来指导工艺开发。当对原料药知识及工艺的理解程度增加时，可以修改潜在关键质量属性的目录。原料药关键质量属性通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质或性状。当物理性质对制剂成品的生产或性能具有重要影响时，也规定其为关键的质量属性。对于生物技术/生物产品，大部分制剂的关键质量属性都与原料药相关，因此是原料药设计或其制造工艺的直接结
9、果。杂质潜在影响药品安全，是一类重要的潜在的原料药关键质量属性。对化学实体而言，杂质可包括有机杂质（包括潜在诱变杂质）、无机杂质，如：金属残留、残留溶剂（见ICH-Q3A和Q3C）。对生物技术/生物产品而言，杂质可能与工艺相关或与产品相关（参见ICH-Q6B）。与工艺相关的杂质包括：源于细胞基质的杂质如：宿主细胞蛋白质及DNA；源于细胞培养的杂质（如：培养基组分），及源于后续工艺的杂质（如：柱滤出物）。确定生物技术/生物制品的关键质量属性时，也应包括考虑Q6B中规定的污染物，包括所有偶然引入的、不用于制造工艺的物质（如：外来病毒、细菌或支原体污染）。辨识复杂产品的关键质量属性具有挑战性。例如，
10、生物技术/生物产品通常拥有大量的质量属性，不可能逐个全面评价对产品安全性和有效性的影响。可以用风险评估的方法对质量属性排序或确定优先性。以前的知识可以用在原料药开发的起始阶段，根据生命周期中的研发数据（包括来自非临床和临床的研究数据）持续更新评估。有关作用机理和生物特性的知识，（例如，评价构效关系的研究）可用于某些产品属性的风险评估。3.1.5 物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性的关联制造工艺的开发程序应当确认必须控制那些物料的属性（例如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的）及工艺参数。风险评估可以帮助辨识那些对原料药的关键质量属性有潜在影响的物料属性和工艺参数。在发现
11、对原料药质量产生重要作用的那些物料属性及工艺参数时，应当通过控制策略来解决。风险评估包括评估制造工序能力、特性检测能力及对相关原料药质量影响的严重性。使用风险评估有助于确定控制策略的要素。控制策略从原料药的上游物料开始实行。例如，当评估物料或中间体的一个杂质与原料药关键质量属性的关联时，应考虑原料药制造工艺去除该杂质或其衍生物的能力。关于杂质相关的风险经常用原料/中间体的质量标准，和/或下游步骤完善的精制能力来控制。风险评估也可以辨识那些在原料药检测能力上有内在限制的关键质量属性（如，病毒安全性）。在这种情况下，这些关键质量属性应当在工艺的上游步骤适当进行控制。对于化学实体的开发，主要关注于对
12、杂质的了解以及控制。重要的是理解其形成、结果（是否有杂质反应及改变化学结构）、清除（是否通过结晶、萃取等去除杂质），及与原料药关键质量属性的最终杂质之间的关系。因为杂质通过多个工艺操作步骤进程生成，因此，要通过评价工艺来建立合适的杂质控制。采用传统方式，物料标准及工艺参数范围主要基于批工艺历史及单变量的实验。而加强方式可以更全面地理解物料属性及工艺参数与关键质量属性的关系和相互作用的影响。例1（见第10.1节）列举了如何使用以前的知识和化学基本原则来开发工艺参数。开发过程中，可使用风险评估辨识影响潜在的关键质量属性的那些工艺步骤。进一步的风险评估可用于对工艺与质量关系需要有更好理解的开发工作。
13、用加强方式确定合适的物料标准及工艺参数范围需要遵循以下步骤：辨识工艺变化的潜在因素；辨识可能对原料药质量有最大影响的物料属性及工艺参数，可基于以前的知识及风险评估工具；设计并开展研究（例如，机理，和/或动力学评价、多变量试验设计、模拟试验、建立模型）来辨识与确认物料属性以及工艺参数与原料药关键质量属性之间的关系；对数据进行分析与评估，设定合适的范围，包括需要建立设计空间。可以开发小模型，并用于支持工艺开发研究。模型开发时应考虑规模效应、对所推荐商业工艺的代表性。一个科学合理的模型能够预测质量，并支持使用多种规模以及设备操作条件的外推研究。3.1.6 设计空间设计空间是输入变量（例如，物料属性）
14、与已经证明能提供质量保证的工艺参数的多维组合及相互作用。设计空间内的操作不被认为是变更。超出设计空间运行则被看作是变更，而这通常要启动药政部门的批准后变更程序。设计空间由申请人提出，送药政部门评估与批准（ICH-Q8）。ICH-Q8中针对制剂产品开发的加强方式设计空间的考虑内容适用于原料药。精确评估物料属性及工艺参数的变化对原料药关键质量属性的重要性和影响，及设计空间的限度，均取决于对工艺及产品理解的程度。可以基于以前知识、基本原则，和/或对工艺的经验理解来开发设计空间。使用可用模型（例如，定性的、定量的）来支持多种规模与设备的设计空间。设计空间可用单元操作（例如，反应、结晶、蒸馏、精制），或
15、选用单元操作的组合来确定。设计空间包含的单元操作通常基于其对关键质量属性的影响，且不必是连续的。应评价工艺步骤间的关联性，例如，对杂质的积累生成及去除的控制。一个跨多个单元操作的设计空间可以为操作提供更多的灵活性。由于各因素，包括工艺变化和原料药的复杂性（如：翻译后进行修饰），开发与批准一些生物技术/生物产品的原料药的设计空间面临挑战。设计空间被批准后，仍存在这些因素对残留风险的影响（例如，基于与规模敏感性相关的不确定性对关键质量属性产生潜在的不可预测的改变)。根据残留风险的水平，申请人最好提供批准后如何管理设计空间内的改变的建议。该建议应指出如何利用工艺知识、控制策略及特定方法对批准的设计空间内的改变评估产品质量。3.2 制造工艺开发信息的申报原料药制造工艺开发部分提供的信息（主要是申请文件的第3.2.S.2.6部分）应当指明工艺开发过程中的重要改变，将相关原料药产品批次与用于制备这些批次的制造工艺的开发阶段相联系，并解释如何使用以前的知识、风险评估及其他研究（例如，实验、建模、模拟）来设计制
