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1、多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸治疗药物源性 胆汁淤积性 肝病疗效评估,萨茹拉（呼和浩特二院，肝病二科，呼和浩特，010050）,观察熊去氧胆酸联合多烯磷脂酰胆碱治疗药物诱导的胆汁淤积(drug induced cholesasis,DIC) 的疗效.方法将85例DIC患者随机分为2组,治疗组43 例,联合应用熊去氧胆酸和多烯磷脂酰胆碱治疗;对照42 例,应用熊去氧胆酸治疗.疗程均为4周.结果两组患者治疗后肝功能和血脂指标均有不同程度的改善(P0.05).结论熊去氧胆酸联合多烯磷脂酰胆碱治疗DIC有明显疗效.,研究目的,熊去氧胆酸(UDCA)已广泛用于胆汁淤积性肝病的内科治疗.鉴于其为亲水性胆酸,
2、有拮抗疏水性胆酸细胞毒作用和促进胆汁酸排泄的作用.故考虑用于药物源性胆汁淤积肝损伤(DIC)的治疗,多烯磷脂酰胆碱为有减少氧应激与脂质过氧化,抑制肝细胞凋亡,降低炎症反应和抑制肝星状细胞(HSC)活化等功能,从多个方面保护肝细胞免受损害.现就两药联合治疗药物源性胆汁淤积证(DIC)的疗效做一评价。,临床资料 85例DIC患者均为2006年5月至2008年5月本院住院及门诊患者,诊 断标准符合入选标准:年龄1870岁问,性别不限;符合CIOMS(国际医学科学组织理事会)DIIL诊断建议标准 (1)血清ALT或DBil3 UIN; (2)血清AST、ALP、TBil l UI N且其中任何1项2
3、UI N. 入选标准:胆汁淤积型:ALP2ULN.ALTALP2;,资料与方法,临床资料,排除标准: (1)各型病毒性肝炎(慢性乙型肝炎携带者HBV DNA阳性)、脂肪肝、自身免疫性肝病 (2)晚期肿瘤; (3)晚期肝硬化; (4)其他严重器质性疾病.,方法 治疗组服用熊去氧胆酸胶囊250mg,易善456mg,每日三餐口服; 对照组仅用易善复胶囊456mg,每日三餐口服,两组疗程均为四周.,资料与方法,1. 3 疗效标准 主要疗效评估肝功能生化指标：总胆红素(TBil)、结合胆红素(DBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、Y一谷氨酰转肽酶(GG
4、T)、次要评价指血脂指标:甘油三酯(TG)高密度脂蛋白(HDL-C).,资料与方法,统计学处理 采用SPSS13.0 统计软件进行统 计两组疗效比较采用2 检验,治疗前后各观察指标采用t检验,P0.05为差异有统计学意义。,资料与方法,两组治疗前后生化指标变化情况:治疗前两组血清酶 (ATL、AlP、GGT、TBIL、DBIL、HDL-C) 差异无统计学意义( P 0.05),疗程结束后,治疗组血清酶( ALT、TBIL、DBIL、ALP)治疗后与对照组治疗后比较有统计学差异（P0.O5) 血脂(HDL-C) 较对照组显著性升高(P0.05)(见表).,资料与方法,结 果,DIC(drug i
5、nduced cholesasis)的主要特征是肝细胞损伤导致的胆汁分泌与排泄障碍.与其他肝细胞损伤不同,DIC主要以血清中ALP升高为主,及GGT,5-核苷酸酶水平升高,ALT与AST升高多不明显或轻度升高.本研究病历为临床诊断为 药物源性胆汁淤积,有抗结核药物,抗生素类,中药等服药史.,讨 论,临床资料,服药20天到一个月发病临床表现为恶心,呕吐,黄疸,小便赤黄,乏力,食欲减退,腹胀腹痛不明显,经病史,家族史,既往史及病毒血清学检测,自身免疫抗体检测,及彩超检查,排除病毒性肝损伤,自身免疫性肝病,家族遗传性胆汁淤积证。,多烯磷脂酰胆碱是构成所有细胞膜和亚细胞膜的重要组成部分.多烯磷脂酰胆碱
6、进人人机体后,能特异性地与肝细胞膜结合,起到稳定、保护、修复肝细胞膜.促进肝细胞再生,增加肝细胞膜对病毒、药物、毒物和自由基的防御能力.实验证明,多烯磷脂酰胆碱能通过降低脂质过氧化而减轻肝细胞的损伤.多烯磷脂酰胆碱在实验动物模型中,能降低肝脏的脂肪浸润和炎性反应,有促进肝细胞再生、减少纤维化、增加免疫应答等作用,讨 论,讨 论,UCDA用于临床治疗已有45年以上的历史了,它是毒性最小的一种胆汁酸,可保护各种细胞膜免受其他毒性胆汁酸的侵害.UDCA需要长期服用,如溶石治疗需使用12年,而慢性胆汁淤积性疾病可能需要终身治疗.胆汁淤积性肝病患者使用UDCA治疗最长可达12年以上.PBC患者对UDCA
7、的耐受性良好,较常发生的副作用是暂时的腹泻,可自行缓解.少数病例可能有较弱的过敏反应发生,导致瘙痒加重,这种情况可通过减少剂量得到缓解.有报道患者长期服用UDCA达18年久亦未发现副作用发生。,讨 论,口服UDCA 后,在空肠主要以非离子扩散吸收,而后在回肠以主动转运方式吸收.UDCA 在肝脏中与甘氨酸、牛磺酸等结合后,分泌入胆管分支及小肠中,连续口服药理剂量的UDCA (每日1315 mg/ kg) 后,可成为肝内及体循环内主要的胆酸,占总胆汁酸的比例可达40 %50 %,最初的研究表明,UDCA 具有改变胆汁酸池组成、保护肝细胞膜、调节免疫、抗氧化、增加胆汁中碳酸氢盐等作用。,讨 论,最近
8、的研究发现,应用于胆汁淤积性肝病中,UDCA 作为细胞内信号转导因子,有促进受损肝细胞胆汁分泌功能,抑制肝细胞凋亡和细胞保护等作用.目前,UDCA 已广泛地应用于治疗各种胆汁淤积性肝病,大量研究表明UDCA 能改善肝功能,尤其对于PBC 患者有明确疗效,能够延长生存期,改善预后.但UDCA 用于治疗PSC、ICP、CF、GV HD等相关肝病中,其对疾病的病程及生存率的积极作用尚未明确,有待进一步评价,因此,本研究联合使用熊去氧胆酸和易善复治疗DIC治疗结果显示,HDL-C 较对照组显著性升高(P 0. 05).因此,病因治疗方法的基础上,联合使用熊去氧胆酸和多烯磷脂酰胆碱治疗DIC患者,可以改
9、善肝功和血脂代谢,是一种行之有效的治疗方法,值得临床推广。,讨 论,生物膜的结构,进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程. 膜中的磷脂减少或消失可明显影响酶的生物活性,多烯磷脂酰胆碱（易善复）,易善复直接修复肝细胞膜及细胞器膜,熊去氧胆酸的药理作用,促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其 重吸收 通过依赖Ca2+和-蛋白激酶C(-PKC)的机制促进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌； 竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓度。,BSEP,MRP2,AE2,UDCA 促进转运蛋白插入胆小管膜,Ca influx,a-,PKC,+,p38,Ras/Raf,
10、Erk-1/2,TUDCA,MAPK,Beuers et al., Gastroenterology 1996,Kurz et al., Gastroenterology 2001,(二)、拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细 胞膜,胆汁淤积时，滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用。 亲水的UDCA以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含胆固醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏。 与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，CDCA处于中央，外层由UDCA组成，这样UDCA便可阻断CDCA对细胞膜的损害作用。,(三)、抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄, UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的
11、活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降。 同时UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。,(四)、溶解胆固醇性结石, UDCA降低甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。 UDCA可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。,(五)、免疫调节作用 (六)、抑制细胞凋亡 (七)、炎症抑制作用 (八)、清除自由基和抗氧化作用,口服一定剂量优思弗后UDCA在胆汁中的水平,UDCA对胆汁酸池组成的影响,经UDCA治疗3个月后，胆汁酸组成比例发生改变。 每日剂量：1216mg/kg 体重（STIEHL et al.1980),胆汁中CDCA/UDCA的比例（%）,治疗前,治疗3个月后, 胆汁淤积性肝病 慢性肝病(病毒性、酒精性、药物性等)伴肝内胆汁淤积 原发性胆汁性肝硬化(PBC) 原发性硬化性胆管炎(PSC) 脂肪肝 胆固醇性结石 各型肝炎 胆汁返流性胃炎 胆源性胰腺炎 异体器官移植排异反应,适 应 证,优思弗与国产UDCA制剂比较,谢 谢 大 家 ！,
