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1、1启动会中对临床试验设计应重点讨论的问题南京中医药大学附属医院临床药理科 熊宁宁2临床试验设计 医学设计 统计设计 伦理设计 试验管理设计3临床试验设计医学设计 重点讨论 研究背景 目标干预病、证 效应指标 给药方案 影响因素4医学设计研究背景（干预措施） 处方 处方组成，中药制剂日服用量相当于生药量 有效成分及其含量，质控指标及其含量 药效指标与效应强度 剂量-效应关系：与对照药相比的等效剂量、有效剂量。有效剂量折算成人用剂量 效应与疗程的关系：起效时间，产生最大效应时间 毒性指标与安全剂量 临床应用经验与文献资料 适应病证，效应指标，剂量，疗程，不良反应，对照药 可信度评价：随机、盲法、对
2、照、病例数 同类药物的效应指标与效应强度，剂量与疗程5医学设计目标干预病、证 纳入标准 疾病诊断标准：亚型，病期，病情轻重程度 适应证侯辨证标准 排除标准 疾病：非目标干预疾病，或易产生毒性反应的人群 不适应证侯：与适应证侯病理属性相反的证侯6医学设计效应指标 疗效指标的采集 主要效应指标 次要效应指标 观察时点 疗效指标的测量 效应指标量化分级标准 预期不良反应指标 试验数据采集记录文件（表格）的设计7医学设计给药方案 剂量与疗程 试验药物剂量的选择 对照药物剂量的选择 疗程的规定 中药：尽可能提供有效成分或指标成分的药代动力学资料 合并用药的规定 从试验的科学性与安全性角度考虑 允许合并用
3、药的规定（指征，具体药物及其剂量与疗程） 禁止的合并用药8医学设计影响因素（干预效应评价的影响因素） 选择偏倚 （ selection bias） 诊断与鉴别诊断指标 疾病的合并症或并发症 测量偏倚 （ measurement bias） 指标的敏感性与特异性 指标的测量方法，以及测量一致性的质控措施 盲法；数据采集文件；记录及时性；仪器与试剂 混杂偏倚 （ confounding bias） 混杂：是指研究的危险因子与其他危险因子对干预-效应的因果联系程度被混淆在一起了 确定混杂因素（如年龄，性别等）；随机组间均衡 分层（CMH 2）或协方差（ Weighted Least Squares,
4、 WLS；General Linear Models Procedure, GLM ）分析9医学设计影响因素的举例 影响疾病（痛风）预后的因素 从医学专业角度分析可能影响痛风预后的非试验因素 诱发因素在治疗期间的情况：过度劳累、受冷、关节损伤 病情程度 肾功能状态 伴随疾病：肥胖， 2型糖尿病，高脂血症，高血压病，动脉硬化，冠心病 饮食：低嘌呤饮食；大量饮水；碱化尿液 合并使用止痛药物 针对这些因素，设计相应的观察指标，详细记录，评价分析 影响（痛风）试验结果的因素 痛风的自然缓解率：痛风发作持续数天至数周可自然缓解 药物的安慰剂效应：疼痛极易受药物的暗示影响10临床试验设计统计设计 重点讨论
5、 试验设计的类型 随机化分组方法 设盲的水平 对照选择11统计设计设计类型、随机、盲法、对照 试验设计的类型 优效、等效、非劣效性检验。探索性试验 随机化分组方法 分层随机 中心、疾病亚型分层。事先确定中心数及中心病例数 进度不一的问题 中心随机 招募入组困难的病种；进度不受拖延，且可随时增加中心数 关键技术：申请随机号的便利性；试验药物的管理 设盲的水平 双盲试验。 “双模拟 ”技术。第 3方盲态评价技术 对照选择 安慰剂或空白对照。阳性对照药物的选择12临床试验设计伦理设计 重点讨论 风险与受益的分析 知情告知 伦理审查的约定13伦理设计风险的分析 风险的分析 区别试验风险与治疗风险 分析
6、试验风险易感人群 分析常规治疗与安慰剂治疗结果的差别 评估基础疾病可能造成的风险和并发症 考虑潜在的不利结果能否被充分发现、预防和治疗14伦理设计风险最小化设计 风险最小化设计 病例选择 ：排除对试验风险更敏感或更易受伤害的个体或群体 合并用药 ：安慰剂对照允许在无法忍受的症状发生时改用阳性治疗；根据已知的毒理试验结果或不良反应，制定合并用药的规定 不平衡的随机： （如受试药与安慰剂的比例为 2:1）能够降低风险加强安全性，并能使试验对受试者和/或研究者更具吸引力 盲法 ：在试验过程中，受试者的病症可能会恶化，试验治疗可能产生不良反应，也可能罹患新的、与试验无关的疾病。建立紧急破盲机制，以便向
7、经历这种困境的受试者提供适当的治疗 提前终止试验标准 ：在试验开始时，建立提前终止试验的标准 叠加设计 （ add-on design）：当研究性治疗的作用机理与标准治疗不同时，可采用叠加设计，在标准治疗基础上，加上试验治疗和安慰剂 。问题是可能降低试验的敏感性。15伦理设计知情同意原则 知情同意的原则 完全告知，充分理解，自主选择 完全告知的原则 一个理智的人做出是否参加研究的决定需要考虑的所有风险，包括与试验有关的对配偶或伴侣的风险 应从受试者决定参加研究前可能想要知道的信息这一角度，判断哪些信息应该在知情同意书中公开 知情同意书不可以包括开脱责任的语言，如让受试者放弃或试图让他们放弃他们
8、的合法权利，免除或试图免除研究者、研究申请人、机构等对于失职的责任16伦理设计知情告知 必须告知的8个方面信息 试验目的，试验过程，受试者参加试验的预期占用时间，并明确告知所有试验性的研究措施（即非常规医疗所必须的） 合理预期对受试者的所有风险和不适 受试者和其他人的所有受益 对受试者可能有益的相关备选治疗方案或疗法（如有） 能识别受试者的记录的保密程度，并说明药监部门、伦理委员会、研究申请人可能会检查这些记录 如果发生损伤时，是否提供任何补偿和/或相应治疗 如果受试者有关于研究和研究受试者权利的问题，联系什么人，以及发生研究相关事件时，联系什么人 说明参加试验是自愿的，拒绝参加、或在试验中随
9、时退出都不会受到任何惩罚，也不会丧失受试者本应获得的任何利益17伦理设计知情告知 必要时，应告知的信息 试验治疗或疗法可能对受试者、胚胎或胎儿（如果受试者怀孕或可能怀孕）具有当前无法预见的风险 研究者可以未经受试者同意终止受试者参加的各种情况 参加研究导致的受试者的额外花费 受试者退出研究时有序终止研究的程序（当受试者的安全出现问题时，这点就特别重要） 研究过程中产生的可能影响受试者继续参加研究决定的重大新发现将会提供给受试者 参加研究的受试者数18伦理设计伦理审查的约定IEC（ Independent Ethics Committee）审查 国际医学科学组织委员会：人体生物医学研究国际伦理指
10、南International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects 对于一些多中心研究，通过各中心间达成协议接受一个审查委员会的结论，可便于科学和伦理学审查 该委员会的成员可包括各研究中心伦理审查委员会的一名代表，以及有能力进行科学审查的个人 在其他情况下，对当地参与的研究者和机构有关的地方审查，是集中审查的补充 中心审查委员会（ central committee）审查研究的科学性和伦理性 地方审查委员会确认研究在当地的可行性，包括基础设施，培训情况，以及伦理学考虑在当地的意义19伦理设计伦理审
11、查的约定IRB（ Institutional Review Board）审查 各临床试验中心约定，研究项目在试验开始前由组长单位伦理委员会对方案的科学性与伦理合理性进行审查，各中心伦理委员会备案并对本中心的研究条件与设施、研究者培训与资格进行补充审查，必要时（例如发生严重不良事件），各中心伦理委员会应及时召开会议进行审查，并将审查结论通报其他中心伦理委员会 各中心伦理委员会分别审查（效率低，不同意见难以协调）20临床试验设计试验管理设计 重点讨论 试验数据的采集与报告 试验药物的管理 不良事件的处理与报告 试验经费与合同 研究者的培训 监查21试验管理设计数据采集 讨论 临床试验源文件的定义
12、源数据采集记录的规定 药品临床试验管理规范（ 1999年） 第四十七条：病例报告表是临床试验中临床资料的记录方式。每位受试者在试验中的有关资料均应记录于预先按试验要求而设计的病例报告表中。研究者应确保将任何观察与发现均正确而完整地记录于病例报告表上 病例报告表用于临床试验数据采集记录 第六十条：药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验进行系统性检查， 病例报告表报告或记录的数据是否与病案或其他原始记录相同 病历报告表用于临床试验数据的报告，其数据应具有可溯源性22试验管理设计数据采集 药物临床试验质量管理规范（ 2003） 第四十八条： “病历作为临床试验的原始文件 ，应完整保存。 病
13、例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致 ，试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中 ” 管理规范的修订强调了临床试验源文件与源数据的管理 源文件（病历） 是临床试验数据采集 记录 的第一手数据资料。试验数据 “采集记录 ”的管理规范是及时、准确、完整、规范、真实 病例报告表 是用于 报告 临床试验过程中所采集记录的数据，属第二手数据资料。试验数据 “报告 ”的管理规范是正确，即病例报告表中的数据必须来自源文件并与源文件一致23试验管理设计数据报告 病例报告表 病例报告表可以是书面的或电子的 病例报告表的数据通常不是源数据，这意味着试
14、验结果不应直接写入病例报告表 如果试验需要将受试者数据直接填入病例报告表（如量表的观察记录），病例报告表就成为源文件 应在方案中加以明确说明 按源文件数据的管理规范进行记录与监查 缺乏证据的数据不得修改 病例报告表作为源文件不是临床试验数据管理的最佳方式，应尽量避免 必须在诊疗同时记录的量表可按观察时点单页装订并作为源文件 单独设计研究病历24试验管理设计试验药物的管理 验收 当面交接（ Who， Where），质量检验报告，数量，包装，验收记录 保管Who（领用、保管、分发），温度湿度，上锁专柜 分发Who按受试者就诊先后顺序和药物编码从小到大顺序逐例发药 使用记录 剩余试验药物的回收、返还
15、或销毁 剩余试验药物返还记录（病历、试验药物使用记录表、实物三者一致） 依从性（实际服用量 / 应该服用量） 100% （发药量，剩余归还量和遗失量）25试验管理设计不良事件的处理与报告 预期不良事件 处理方案 非预期不良事件 安全监察 严重不良事件 定义 应急预案，责任者 报告（申办者，各中心，伦理委员会，政府管理部门）可靠的通讯联络方式 申办者响应的规定26试验管理设计试验经费与合同 药物临床试验质量管理规范（ 2003年） 第二十九条 研究者应与申办者商定有关临床试验的费用，并在合同中写明。研究者在临床试验过程中，不得向受试者收取试验用药所需的费用 药物研究监督管理办法（试行）（ 2005年，待颁布） 第四十五条 药物临床试验的申办者应与临床试验机构签署临床试验合同，载明双方应履行的责任和义务。申办者应根据合同条款支付临床试验所需的费用 试验经费 试验观察费，理化检查费，伦理审查费，方案制定与总结费，统计费，管理费，不良事件
