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1、药 品 质 量 研 究第一节 药品质量研究的目的药品的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作用等生物学特性，即药物的有效性和安全性。药物的生物学特性反映的是药物的内在质量。如果药物的疗效差，达不到防病治病的目的，就没有临床应用价值，故然就没有任何质量可言。即使药物的疗效很好，如果其毒副作用也很大、治疗窗狭窄、临床使用风险高，通常也不适宜用于临床。为了保障药品的安全和有效，要求药物在治疗剂量范围内，疗效肯定，不良反应(副作用)小，不发生严重的毒性反应。药物的疗效和毒副作用等生物学特性是药理学研究的主要内容。药品的质量同时也取决于药物的纯度与含量等外在质量。药品生产企业的生产工艺、技术水平、设备条件
2、和贮藏运输状态的差异，都将影响到药品的外在质量。药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性，关系到用药者的健康与生命安危。药品质量研究的目的就是为了制定药品标准，加强对药品质量的控制及监督管理，保证药品的质量稳定均一并达到用药要求，保障用药的安全、有效和合理。药品标准只是控制产品质量的有效措施之一。药物的质量还要靠实施药品生产质量管理规范及工艺操作规程，进行生产过程的控制加以保证。只有将药品质量的终点控制(按照药品标准进行分析检验)和生产的过程控制结合起来，才能全面地控制产品的质量。一、药品质量标准术语药品标准也是对药品的质量(限度)、规格及检验方法所作的技术规定。一般包括药品的性状、鉴别、
3、检查和含量测定等内容，用以检测药品质量是否达到用药要求，并衡量药品质量是否稳定均一。中华人民共和国药典简称中国药典，收载国家药品标准。现行中国药典2010版由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。除特别注明版次外，中国药典均指现行版。国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。凡例(general notices)是为正确使用中国药典进行药品质量检定的基本原则，是对中国药典正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。这些原则和规定也就是药品质量标准研究中必须遵循的要求，常称它们为药品质量标准的术语。主要术语如下(除非特别说明，均为化学药品质量相关的术语)。(一)
4、 正文药典收载的正文(monographs)就是药品标准。药品标准的内容根据品种和剂型的不同，按顺序可分别列有：(1)品名(包括中文名、汉语拼音名与英文名)；(2)有机药物的结构式；(3)分子式与分子量；(4)来源或有机药物的化学名称；(5)含量或效价规定；(6)处方；(7)制法；(8)性状；(9)鉴别；(10)检查；(11)含量或效价测定；(12)类别；(13)规格；(14)贮藏；(15)制剂，等等。(二) 药典附录药典附录(appendices)主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物的剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求。通用检测方法系正文品种进行相同检查项目的
5、检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等。指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。(三) 药品名称列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称。已经作为药品通用名称的，该名称不得作为药品商标使用。药品中文名称须按照中国药品通用名称(China Approved Drug Names，CADN)收载的名称及其命名原则命名。中国药典收载的药品中文名称均为法定名称；药品英文名称除另有规定外，均采用国际非专利药名(International Nonproprietary Names, INN)。有机药物的化学名称须根据中国化学会编撰的有机化学命名原则命名，母体的选
6、定须与国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC)的命名系统一致。药品化学结构式须采用世界卫生组织(World Health Organization, WHO)推荐的“药品化学结构式书写指南”书写。(四) 制法制法是对药品生产制备的重要工艺和质量管理的要求。所有药品的生产工艺都必须经过验证，并经国家药品监督管理部门批准，生产过程均应符合药品生产质量管理规范的要求。来源于动物组织提取的药品，其所用动物种属要明确，所用脏器均应来自经检疫的健康动物，涉及牛源的应取无牛海绵状脑病地区的健康牛群；来源于人尿
7、提取的药品，均应取自健康人群，上述药品均应有明确的病毒灭活工艺要求以及质量管理要求。直接用于生产的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞，来源途径应经国家药品监督管理部门批准并应符合国家有关部门的管理规范。制剂中使用的原料药和辅料，均应符合现行版药典的规定；现行版药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准，并经国家药品监督管理部门批准。同一原料药用于不同制剂(特别是给药途径不同的制剂)时，须根据临床用药要求制定相应的质量控制项目。(五) 性状性状是对药物的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等的规定，反映了药物特有的物理性质。外观性状是对药物的色泽和外表感观的规定。当药物的晶型、
8、细度或溶液的颜色必须进行严格控制时，在其质量标准的检查项下应另作具体的规定。溶解度是药物的一种物理性质。各品种项下选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备溶液时参考；对在特定溶剂中的溶解性能需作质量控制时，在该品种检查项下另作具体规定。药物的近似溶解度以下列名词术语表示：极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100不到1000ml中溶解；极微溶解系指溶质1g(ml)能
9、在溶剂1000不到10 000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10 000ml中不能完全溶解。溶解度试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于252一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。物理常数：包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；其测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也可反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。(六) 鉴别鉴别是根据药物的某些物理、化学或生物学等特性所进行的试验，以判定药物的真伪。包括区分药物类别的一般
10、鉴别试验和证实具体药物的专属鉴别试验两种类型。不完全代表对药品化学结构的确证。对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。(七) 检查检查是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析。包括反映药物安全性和有效性的试验方法与限度、反映药物制备工艺的均一性和纯度的要求等内容。药品标准中规定的各种杂质检查项目，均系指该药品在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质(如残留溶剂、有关物质等)；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除标准正文中已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进
11、行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项检查的各品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度规定。供直接分装成注射用无菌粉末的原料药，应按照注射剂项下相应的要求进行检查，并应符合规定。各类制剂，除另有规定外，均应符合各制剂通则项下有关的各项规定。(八) 含量测定含量测定是指采用规定的试验方法对药品(原料及制剂)中有效成分的含量进行测定。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。(九) 类别药物的类别系按药品的主要作用与主要用途或学科的归属划分，不排除在临床实践的基础上作其他类别药物使用。(十) 制剂的规格制剂的
12、规格，系指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量(或效价)或含量(%)或装量，即制剂的标示量。注射液项下，如为“1ml10mg”，系指1ml中含有主药10mg；对于列有处方或标有浓度的制剂，也可同时规定装量规格。(十一) 贮藏药品的质量和有效期限直接受其贮存与保管的环境和条件的影响。贮藏项下的规定，系为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求。以下列名词术语表示。遮光系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器；密闭系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；密封系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；熔封或严封系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与
13、水分的侵入并防止污染；阴凉处系指不超过20；凉暗处系指避光并不超过20；冷处系指210；常温系指1030。除另有规定外，贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指常温。(十二) 检验方法和限度药品均应按其标准规定的方法进行检验；如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以现行版药典规定的方法为准。标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重(装)量差异，系包括上限和下限两个数值本身及中间数值。规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效位。试验结果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，而后根据有效数字的修约规则进舍至规定有效位。计算所得的
14、最后数值或测定读数值均可按修约规则进舍至规定的有效位，取此数值与标准中规定的限度数值比较，以判断是否符合规定的限度。原料药的含量(%)，除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100%以上时，系指用现行版药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过101.0%。制剂的含量限度，系根据主药含量的多少、测定方法误差、生产过程不可避免偏差和贮存期间可能产生降解的可接受程度而制定的范围。按标示量的百分含量表示时，限度范围一般是95.0%105.0%。生产中应按标示量100%投料。如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，在保障质量和安
15、全的前提下，生产时可适当增加投料量，以保证在有效期内含量能符合规定。(十三) 标准物质药品标准物质，是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。药品标准物质由国家药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应(国家药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品)，均应附有使用说明书，标明批号、用途、使用方法、贮藏条件和装量等。标准物质的建立或变更批号，应与国际标准品、国际对照品或原批号标准品、对照品进行对比，并经过协作标定和一定的工作程序进行技术审定。标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位(或g)计，以国际标准品进行标定。化学药品标准物质常称为对照品，除另有规定外，均按干燥品(或无水物)进行计算后使用。对照药材、对照提取物主要为中药检验中使用的标准物质。参考品主要为生物制品检验中使用的标准物质。(十四) 计量计算分子量以及换算因子等使用的原子量均按最新国际原子量表推荐的原子量。试验用的计量仪器均应符合国家质量技术监督管理部门的规定。质量标准中采用的计量单位如下。1.法定计量单位名称和单位符号长度米(m)、分米(dm)、厘米(cm)、毫米
