《结肠癌指南---内科》由会员分享，可在线阅读，更多相关《结肠癌指南---内科（55页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、NCCN 结肠癌指南（2015.2 版）解读,一、重要的更新内容,检测 RAS 基因状态，包括 KRAS 外显子 2 和非外显子 2 以及 NRAS，还需检测 BRAF 基因状态，不论是否有 RAS 突变。 2. FOLFOX+Cetuximab 作为治疗选择时需注意如下注释：对潜在可切除肝转移疾病的治疗数据仍有争议。 3.对可切除的转移性疾病，围手术期总的治疗时间不超过 6 个月。,二概述,美国的结直肠癌诊断位列第四，癌症导致死亡位列第二，数据显示发病率和死亡率呈下降趋势。发病率与死亡率的改善是癌症预防、早期诊断、更好治疗决定的。临床医生在使用指南时要明确以下几点：1. 指南中分期按 TNM
2、 分期；2. 除非有特别标注，所有推荐级别均为 2A。,三、风险评估,炎症性肠病患者结直肠癌风险增加，其它可能风险因素包括吸烟、红肉和加工肉类的食用、饮酒、糖尿病、体力活动少、代谢综合征、肥胖或高 BMI。吸烟、代谢综合征、肥胖或红肉和加工肉类的食用可能与预后差相关，结直肠癌家族史则预后相对好，数据尚有争论。,恶性息肉的诊治,恶性息肉定义为癌症侵犯粘膜下层，息肉若是没有侵袭粘膜下层的原位癌不会出现区域淋巴结转移。内镜切除腺瘤性息肉或腺瘤后是否需要进一步手术切除，需要对病理学结果评估并咨询病人。,恶性息肉的诊治,不论是有蒂还是无蒂息肉（腺瘤）内发现有侵袭性癌，如果切除完全，组织学特征良好，则无需
3、再行手术。组织学特征良好包括 1 或 2 级、没有血管淋巴侵犯、切缘阴性。对完全移除、单个无蒂息肉、组织学特征良好、切缘阴性者也可行结肠切除，因为无蒂息肉负性结果的发生率明显增高，包括复发、死亡率和血行转移。,恶性息肉的诊治,如果标本破碎、边缘无法评估，或是标本组织学特征不良，推荐结肠切除、淋巴结整块切除，也可选用腹腔镜切除。不良组织学特征包括 3 或 4 级、血管淋巴侵犯、阳性切缘。阳性切缘可以定义为横切缘的 1-2 毫米内存在肿瘤，或是热消融横断面内有肿瘤细胞。,恶性息肉的诊治,所有切除息肉的病人应当进行全结肠镜检查以排除其它息肉，并进行内镜随访。,侵袭性非转移性结肠癌的诊治,对侵袭性结肠
4、癌适合切除病人需仔细分期，包括病理评估、全结肠镜检、血常规、生化、CEA 以及胸腹及盆腔的基线增 CT。如果 CT 仍不能充分评估则考虑 MRI 增强。PET/CT 并非常规基线检查，但如果 CT 或 MRI 显示可疑异常又不能确定时可以考虑，尤其当结论可能会改变治疗策略时。小于 1 厘米损害不建议 PET/CT 检查。,可切除结肠癌的辅助化疗,（1）辅助化疗获益良多，化疗选择主要依据疾病分期： I 期病人不需要任何辅助治疗 低危 II 期病人可入组临床试验，或是观察，或是考虑卡培他滨或 5-FU/LV 治疗。不推荐 FOLFOX 治疗没有高危因素的 II 期病人。,可切除结肠癌的辅助化疗,（
5、1）辅助化疗获益良多，化疗选择主要依据疾病分期： 高危 II 期病人，包括 T4、分化差（除外 MSI-H）、淋巴血管侵犯、神经周围侵犯、肠梗阻、穿孔或穿孔位置距肿瘤很近、不确定或阳性切缘，或淋巴结不足 12 个，都要考虑辅助化疗，方案包括 5-FU/LV、卡培他滨、FOLFOX、CapeOX 或 FLOX。不行化疗只进行观察也可考虑。,可切除结肠癌的辅助化疗,（1）辅助化疗获益良多，化疗选择主要依据疾病分期： III 期病人推荐术后 6 个月的辅助化疗，化疗方案包括 FOLFOX（优选）、CapeOX（优选）、FLOX、5-FU/LV 和卡培他滨用于不适合奥沙利铂治疗的病人。委员会不推荐使用
6、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和依立替康用于非转移疾病的辅助治疗。,可切除结肠癌的辅助化疗,（1）辅助化疗获益良多，化疗选择主要依据疾病分期： II 期病人伴有 MSI-H 时预后好，不会从 5-FU 辅助治疗中获益，委员会推荐 II 期病人应行 MMR 检查，分化差的病理类型如果伴有 MSI-H 则不认为是高危因素。,多基因分析,目前有几种多基因分析方法有希望提供预后和预测信息以助于决定 II 或 III 期病人是否行辅助化疗。 虽然上述检查可以获得更多复发风险的评估，但委员会质疑其价值，而且没有证据能预测化疗潜在获益，所以目前不推荐多基因检查决定是否行辅助化疗。,老年病人的辅助化疗,随着病
7、人年龄的增长辅助化疗的使用下降，关于老龄病人化疗安全性和有效性的问题很难回答。人群研究显示老年病人可以从辅助治疗中获益，有研究显示 5-FU/LV 辅助治疗对老龄和年轻人的获益和毒性相似。委员会警告 70 岁以上 II 期和 III 期病人，5-FU/LV 中加入奥沙利铂的治疗获益尚未证实。,辅助治疗的时间,有研究显示化疗每延迟四周，OS 会减少 14%，因此辅助化疗应当在病人可承受情况下尽早开始。,辅助性放化疗,放疗与含 5-FU 化疗共同施行只用于高度选择病人，如 T4 肿瘤穿透至固定结构或复发。放疗区域包括瘤床，术中放疗适合需要增量放疗病人，若不能术中放疗可利用外照射增量 10-20Gy
8、，或采用近距离照射。术前联合 5-FU 放疗有助于可切除性，应采用共聚焦放疗。调强放疗能减少对正常组织毒性，应在特殊情况下应用如复发病人再放疗。,转移性疾病的治疗原则,可切除疾病的新辅助和辅助性治疗 委员会推荐转移性病人接受切除术后应进行全身化疗，以去除残留病灶，围手术期治疗时间约 6 个月。术前、术后化疗方案选择依赖化疗史和反应情况、安全性，辅助和新辅助化疗推荐方案一致。如果肿瘤在新辅助化疗时继续生长，则换用其它方案或是观察。恰当的化疗顺序不清楚。可切除病人应先进行肝切除，然后行术后辅助化疗或是采用围手术期化疗。,转移性疾病的治疗原则,可切除疾病的新辅助和辅助性治疗 术前化疗可能优势是：更早
9、治疗微转移疾病、确定化疗反应。缺点是如果治疗中进展，则可能错过了手术机会。所以术前化疗病人需频繁评估，多学科专家之间及病人间要密切沟通，优化术前治疗策略，恰当时机手术介入。术前化疗其它风险为肝毒性，故新辅助化疗最好限制在 2-3 个月。,进展期或转移性疾病的化疗,治疗多发转移结直肠癌的药物既可联合应用也可单独应用，包括 5-FU/LV、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普和瑞格菲尼。治疗选择依据治疗目的、既往治疗类型和时间、治疗药物毒性。若病人体力状态等能耐受较强化疗，推荐如下五个方案之一：FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU/LV 或 FOL
10、FOXIRI。,进展期或转移性疾病的化疗,（1）治疗顺序与时间 靶向治疗时代前，有研究显示不论是先给予强化疗还是先给予较弱化疗，临床结果没有太大差别。对于转移性疾病，上述方案均等，无优先推荐，对生物制剂的初始治疗也无优先推荐。 （2）不推荐采用的方案 IFL 方案因其毒性和降低有效性不推荐；CapeIRI 方案或 CapeIRI/ 贝伐单抗方案不推荐一线治疗转移性结直肠癌；不推荐联合应用生物学制剂，因其不改善结果却增加毒性。,进展期或转移性疾病的化疗,（3）卡培他滨的毒性 委员会指出：肌酐清除率下降的病人可以产生药物累 积，所以应进行剂量调整；手足综合征的发生率高于 5-FU/LV；北美病人出
11、现副作用的机会可能更高，应密切监视，根据副作用调整剂量。近期有研究显示手足综合征与改善的 OS 相关。,进展期或转移性疾病的化疗,（4）伊立替康的毒性 主要包括早期和晚期腹泻、脱水和严重的中性粒细胞减少。伊立替康由一种称作 UGT1A1 的酶失活，该酶参与胆红素转化，缺乏时可导致间接胆红素升高。因此 UGT1A1 缺乏时或间接胆红素增高时使用伊立替康要谨慎。,进展期或转移性疾病的化疗,（5）5-FU/LV 或卡培他滨治疗 对不能耐受强化疗的病人，指南推荐采用 5-FU/LV 或卡培他滨治疗，加或不加贝伐单抗。如果此种强度较低的治疗不能改善病人的功能状态，则宜改为支持治疗；如状态改善则应选用如上
12、推荐的较强治疗方案。 （6）FOLFOXIRI 这种强化疗只用于高度选择的、可能转化为可切除的病人。,（7）贝伐单抗 是人源化单克隆抗体，用于阻滞肿瘤血管生成。研究显示贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌获益，没有数据阐明是否贝伐单抗应用于可切除转移性疾病的围手术期治疗。委员会不推荐贝伐单抗用于切除术后 IV 期疾病的辅助性治疗，除非新辅助治疗时可见贝伐单抗治疗反应。 有试验显示腹腔去块手术增加胃肠道穿孔风险，而腹腔内未处理肿块则不增加穿孔风险。FDA 同意在贝伐单抗说明书上增加警告，即存在坏死性筋膜炎的风险，有时可致命，通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或贝伐单抗使用后瘘形成。 使用贝伐单抗可能
13、会干扰伤口愈合。委员会推荐在择期手术和最后一次贝伐单抗治疗之间至少 6 周间隔。前临床研究显示停止抗 VEGF 治疗可能会加速复发、复发肿瘤更具侵袭性、增加死亡率，但近期研究结果显示没有反弹效应。,进展期或转移性疾病的化疗,（8）西妥昔单抗和帕尼单抗 二者都是单克隆抗体，作用于 EGFR 抑制其下游信号。治疗时可以有严重的输注反应包括过敏；还可产生皮肤毒性，皮肤毒性与治疗反应和生存相关；此外二者都可致静脉血栓以及其它严重副反应。,进展期或转移性疾病的化疗,（9）KRAS、NRAS、BRAF 委员会强烈推荐转移性结直肠癌病人应对原发或转移肿瘤检测 RAS、BRAF。推荐 RAS 检测并不意味着一
14、线治疗中优先考虑某种方案。早期建立 RAS 状态对保证治疗连续性有益，如果存在突变则考虑其它治疗。抗 EGFR 制剂在 I、II、III 期病人中无作用，不推荐检测。,进展期或转移性疾病的化疗,（9）KRAS、NRAS、BRAF KRAS 突变是结直肠癌的早期事件，原发和转移灶中突变状态存在紧密的关联性。若只为了明确 RAS 状态，则不需要新活检的标本，除非原发或转移标本皆不存在。委员会推荐 KRAS、NRAS、BRAF 检测只应在 CLIA-88 授权实验室进行，无特别检测方法推荐。RAS 突变的病人不应接受含西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。,进展期或转移性疾病的化疗,（9）KRAS、NRAS、
15、BRAF 委员会推荐诊断 IV 期疾病时要行 BRAF 检测。委员会认为尚无证据表明可以根据 BRAF 突变状态使用抗 EGFR 治疗。有研究表明 BRAF 突变伴有特别高危的临床病理特征，与近端肿瘤、T4 肿瘤和分化差之间存在一定的关联。,进展期或转移性疾病的化疗,（10）西妥昔单抗 +FOLFOX 根据 CALGB/SWOG80405 结果，委员会推荐可采用西妥昔单抗 +FOLFOX 初始治疗进展期或转移性疾病。委员会警告西妥昔单抗用于围手术期治疗可能有害，西妥昔单抗 +FOLFOX 治疗可切除转移病人及潜在可转化切除病人时要谨慎。委员会认为化疗中加入西妥昔单抗、帕尼单抗或贝伐单抗在转移癌
16、、一线治疗、RAS 野生型时是同等选择。,进展期或转移性疾病的化疗,（11）进展后治疗 转移性疾病进展后的治疗依赖以前的治疗。委员会不推荐使用丝裂霉素、干扰素、紫杉醇、甲氨喋呤、培美曲塞、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼或吉西他滨，不论是单药还是联合。而且有研究显示 5-FU 治疗后进展病人，单用卡培他滨无客观反应存在。,进展期或转移性疾病的化疗,一线含 5-FU/LV 或卡培他滨方案治疗进展后推荐的治疗选择主要依据初始治疗方案： 接受 FOLFOX 或 CapeOX 初始治疗病人，FOLFIRI 或伊立替康单药或联合西妥昔单抗或帕尼单抗（RAS 野生型），贝伐单抗或阿柏西普也是推荐选择。 接受 FOLFIRI 方案作为初始治疗病人，FOLFOX 或 CapeOX 或联合贝伐单抗；西妥昔单抗或帕尼单抗联合伊立替康；单药西妥昔单抗或帕尼单抗也是推荐选择。,进展期或转移性疾病的化疗,一线含 5-FU/LV 或卡培他滨方案治疗进展后推荐的治疗选择主要依据初始治疗方案： 接受 5-FU/LV 或卡培他滨单药治疗病人，二线治疗选择包括 FOLFOX、CapeO
