抗精神病药物的选择

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1、抗精神病药物的选择,循证医学证据分级水平及依据,据研究性质分4个等级，据证据强度分5个水平,FGA 与 SGA,主要阻滞D2受体 对阳性症状有效 对阴性症状无效 对认知障碍无效 明显EPS 高泌乳素血症,D2受体与5HT2受体 对阳性症状有效 对阴性症状有效 对认知障碍有效 EPS不明显 泌乳素血症不明显,先前Meta分析着眼于疗效（SGA vs. FGA）,Leucht et al. (1999) Schizophrenia Research; 35: 5168, Geddes (2000) BMJ;321:13716, Leucht (2002) Am J Psychiatry; 159:

2、180190. Davis (2003) Arch Gen Psychiatry; 60: 553-564,循证研究（一）,第二代 Vs 第一代抗精神病药物治疗精神分裂症比较研究：荟萃分析 Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41 Stefan Leucht, Caroline Corves, Dieter Arbter, Rolf R Engel

3、, Chunbo Li, John M Davis,研究背景,第二代抗精神病药（SGAs）与第一代抗精神病药（FGAs） 熟优熟劣一直在争论 尽管公认SGAs主要优势是疗效更全面，尤其是其改善能 阴性症状、抑郁症状及生活质量，但此前的综述仅分析了总体疗效 在过去的Meta分析（除Cochrane 综述外）中，没有对不良反应进行全面评估 随着随机对照试验数量的持续增多，有必要进行新的Meta分析,研究方法,数据来源于RCTs Cochrane Schizophrenia Group 符合Cochrane手册评分A（充分随机）和B（通常为未细加说明的随机化的研究 ，美国FDA网站，先前RCT文献，

4、 Medline文献 比较口服九种SGA与FGA治疗分裂症或相关障碍的RCTs Amisulpride: 50-300mg/d（阴性症状）; 400-800mg/d（阳性症状） Aripiprazole: 10 -30 mg/d Olanzapine : 10 - 20 mg/d Ziprasidone: 120 - 160 mg/d Risperidone: 4 - 6 mg/d Sertindole: 16 - 24 mg/d Quetiapine : 250 mg/d * ( ) Clozapine zotepine FGA对照组药物剂量的界定 氟哌啶醇 12 或 7.5mg/d; 低效

5、价的FGA 相当于氯丙嗪600mg/d 氟哌啶醇剂量对SGA显现出的总体症状改善无显著影响,研究方法,比较观察指标 全面疗效(主要结果) 阳性症状改善 阴性症状改善 抑郁症状改善 复发预防 生活质量提高 锥体外系副作用 体重增加 镇静作用,疗效评估 PANSS评分较基线减少50 BPRS评分较基线减少50 临床总体印象量表(CGI)评分 “显著进步” 作为 “有效” 指标 如不能提供上述指标时，采用作者定义的 “显效”,研究结果概况,双盲和非双盲研究整体上均偏向于SGAs，故本次所有分析均基于双盲研究（排除开放和单盲研究） 共包含 150 项随机对照双盲研究， 21 533 名研究对象 九种S

6、GA药物（种类及剂量见上） 作为比较的FGA药物：Haloperidol （95 studies）,chlorpromazine （28）, perphenazine（5）, fluphenazine（4）等 东方人种 35 项研究 首发精神分裂症的研究 5 项 81的研究历时不超过12周， 11达到6个月， 8超过6个月 患者平均年龄为 36.2 岁，平均病程为 11.8 年,疗效总体症状改善,SGA较差 SGA较好,Hedges g (95% CI),四种SGA对分裂症总体症状的改善优于FGA （仅具有小到中等的治疗效应值） ：氯氮平(-0.52)、氨磺必利(-0.31)、奥氮平(-0.2

7、8)、利培酮(-0.13)；其它5个SGAs并不比FGAs药物疗效好,n=1125,疗效阳性症状改善,Hedges g (95% CI),AMI,四种SGA药物：氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮改善阳性症状优于FGA药物；喹硫平的疗效不及FGA药物,n=703,n=1983,n=1080,n=4189,n=1742,n=3286,n=1145,n=728,n=192,SGA较差 SGA较好,疗效阴性症状改善,Hedges g (95% CI),AMI,四种SGA药物：奥氮平、氯氮平、氨磺必利、利培酮改善阴性症状优于FGA药物；其它5个SGAs药物在改善阴性症状方面并不比FGAs药物疗效好。因此

8、，对阴性症状的疗效还不能算是“非典型性药物”的核心成分,n=929,n=2049,n=1603,n=4187,n=1926,n=3455,n=1198,n=691,n=450,SGA较差 SGA较好,疗效抑郁症状改善,Hedges g (95% CI),ZOT,n=900,n=1278,n=426,n=2893,n=442,n=1611,n=574,n=691,n=134,SGA较差 SGA较好,氨磺必利、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平改善抑郁症状显著优于FGA药物；利培酮并无此优势,疗效降低复发风险,SGA 较好,SGA 较差,Risk Ratio (95% CI),仅有14项长期研究报道

9、了有关复发的情况，其中奥氮平、利培酮、舍吲哚优于FGA药物；氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平与FGA无显著性差异；未检索到有关其他SGA药物的研究,OLZ n=1008 NNT 17 (8-100),SERT n=282 NNT 14 (8-50),RIS n=1174 NNT 11 (7-33),疗效生活质量改善,Hedges g (95% CI),ZOT,仅17项研究进行了有关生活质量的评估，其中，仅氨磺必利、氯氮平、舍吲哚优于FGA药物,n=194 R=1,n=206 R=1,n=311 R=1,n=1450 R=5,n=166 R=2,n=330 R=4,n=105 R=1,n=72 R=1

10、,n=122 R=1,SGA较差 SGA较好,不良反应比较结果,EPS 所有SGA药物的EPS均显著少于氟哌啶醇( 使用抗帕金森药物 ) 氯氮平、奥氮平、利培酮的EPS显著少于低效价FGA（至少1项EPS症状） 体重增加 除阿立哌唑和齐拉西酮外，氯氮平、奥氮平、舍吲哚、佐替平、喹硫平、利培酮、氨磺必利较氟哌啶醇引起更多的体重增加 SGA和低效价FGA比较：无显著性差异 镇静作用 氯氮平、喹硫平、佐替平镇静作用明显强于氟哌啶醇；阿立哌唑明显弱于氟哌啶醇 与低效价FGA相比，只有氯氮平镇静作用显著强,SGA 较好,SGA 较差,体重变化平均值 Kg (95% CI),n=373,n=1598,n=

11、170,n=2952,n=945,n=1366,n=779,n=301,n=321,体重增加：SGA vs. 氟哌啶醇,体重变化平均值 Kg (95% CI),SGA 较差,SGA 较好,体重增加： SGA vs. 低效价FGA,SGA 较好,SGA 较差,Relative Risk (95% CI),ZOT,n=221,镇静作用比较：SGA vs. 氟哌啶醇,Relative Risk (95% CI),SGA 较好,SGA 较差,镇静作用比较： SGA vs. 低效价FGA,企业赞助的影响,24%的研究无企业赞助 只有针对氯氮平、奥氮平、喹硫平与利培酮的非企业赞助研究足够用于比较分析 有企

12、业赞助的和非企业赞助的研究相比，仅发现在氯氮平改善阳性症状方面差异有显著性 排除由企业赞助的研究后，氯氮平改善全部症状的效应值从-0.52减少到-0.22 （差异仍有显著性） 排除由企业赞助的研究后，利培酮在改善全部症状方面，与 FGAs 相比差异无显著性 有无企业赞助对奥氮平与喹硫平的结果没有影响,该研究结论与启示,仅氨磺必利、氯氮平、奥氮平和利培酮4 种 SGAs 的总体（总体症状及阳性、阴性症状改善）疗效优于FGAs，优越性就疗效效应值而言仅评价为小到中等程度；其他 5 种SGAs与FGA只是作用相当，尤其在阴性症状改善方面，因此对阴性症状的疗效还不能算是“非典型性”的核心成分 与氟哌啶

13、醇（甚至 7.5mg/d）相比，SGA药物很少发生EPS副反应；与低效价FGA药物相比，仅有某些SGA药物被证实很少导致EPS副反应（氯氮平、奥氮平、利培酮）；除阿立哌唑和齐拉西酮外，SGA药物较氟哌啶醇更多引起体重增加，但并不比低效价FGA药物多 ；SGA药物各自的镇静作用亦不同（氯氮平、喹硫平、佐替平强于氟哌啶醇；阿立哌唑则弱于）,该研究结论与启示,SGAs在很多方面：疗效、副作用、药理作用(如氨磺必利不是5-羟色胺受体阻断剂)、费用等存在差别，其实并不构成一个同质性类别； FGAs亦然；因此，这种“第一代”、“第二代”的不恰当分类令人困惑，应该被舍弃 该Meta分析的数据可供临床医生根据

14、抗精神病药物疗效、副作用和费用对精神分裂症患者进行个体化治疗时参考,循证研究（二）,Effectiveness of antipsychotics in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder on response and remission: An open randomized clinical trial (EUFEST) 抗精神病药物对首发精神分裂症或分裂样障碍的有效率和缓解率：开放随机临床试验 European First-Episode Schizophrenia Trial (EUFEST) 欧洲首发精

15、神分裂症试验 Schizophrenia Research 115 (2009) 97103 Han Boter, Joseph Peuskens, Jan Libiger, et al,研究方法,该开放随机临床试验在欧洲13个国家和以色列的50多中心进行，498个首发精神分裂症和相关障碍患者被随机分配以下几组： 氟哌啶醇 (14mg/d; n=103) 氨磺必利 (200800 mg/d; n=104) 奥氮平 (520 mg/d; n=105) 喹硫平 (200750 mg/d; n=104) 齐拉西酮 (40160 mg/d; n=82) 目的：比较低剂量氟哌啶醇 和常规剂量SGAs的有

16、效性 （50% response and remission） 采用意向治疗分析方法（intention-to-treat）,研究方法,主要观察指标 12个月内50% 的有效率和缓解率 12个月时50% 的有效率和缓解率 有效率（response rates ）计算公式 (PANSS baseline 30)(PANSS follow-up30)100 / (PANSS baseline30) (Leucht et al, 2007) 缓解（Remission）定义如下 a score of mild or less (3) on eight predefined PANSS items （P1 P2 P3 N1 N4 N6 G5 G9 ）-each maintained for at least 6 months,研究结果,12个月内50% 的有效率患者比例为 氟哌啶醇 37%，氨磺必利 67