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1、第29章 肝炎病毒,1掌握HBV的形态结构，HBV的抗原抗体系统及其在临床诊断中的意义，掌握五型肝炎病毒的传播途径 2熟悉HAV的形态结构，抵抗力，致病性与免疫性；HCV，HDV和HEV的致病性；熟悉五型肝炎病毒的防治原则 3了解肝炎病毒的核酸类型与基因结构,肝炎病毒（hepatitis viruses，HV）是指以侵害肝脏为主引起病毒性肝炎的一组病原体。 目前公认的肝炎病毒至少有5种，即甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）和戊型肝炎病毒（HEV）。 近年还发现一些与人类肝炎相关的病毒，如GB病毒-C/庚型肝炎病毒（GBV-C/HGV）
2、和输血传播性病毒（TTV）病毒，但由于致病性不清，均未被最后确定和命名。 此外，还有一些病毒如黄热病毒、CMV、EBV、风疹病毒等虽也可引起肝炎，但不列入肝炎病毒范围之内。,根据传播途径的不同分类 粪口途径 甲型和戊型肝炎 季节性，可引起暴发或流行，无慢性肝炎 肠道外传播即输血注射及母婴传播 乙、丙和丁型肝炎，多为散发，无季节性，有慢性化倾向，部分病例可发展成肝硬化和肝细胞癌(HCC),病毒性肝炎现状,肝炎在我国是常见病，多发病，目前中国慢性乙肝患者3000万人，乙肝表面抗原携带者9300万人。 世界各国乙肝、丙肝等病毒性肝炎患者接近5亿，占全球人口的1/12。中国是乙肝病毒感染人数最多的国家
3、，每年近30万人因此死于肝脏相关疾病，如肝硬化、肝癌 。,据卫生部20032005年全国法定报告传染病疫情 肝炎总发病率和死亡率有不同程度 发病率仍位于法定报告传染病的第一、二位，死亡率位于第三位，其中 甲肝发病率 乙肝发病率 丙肝发病率 戊肝发病率呈波动状态 甲、乙肝疫苗接种面积 防制力度,第一节 甲型肝炎病毒,甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）首先是Feinstone于1973年应用免疫电镜技术在急性期肝炎患者粪便中发现的。 1982年国际病毒命名委员会将其分类为小RNA病毒科肠道病毒属72型。近年又被单列为肠道病毒科的嗜肝RNA病毒属（heparnavirus）。
4、,世界各地HAV流行状况,HAV引起的甲型肝炎是急性肝炎，主要经过粪口途径传播，可造成暴发或散发流行，潜伏期短，发病较急，一般不转为慢性，亦无慢性携带者，预后良好。,1、形态与结构,一、生物学性状,球形颗粒，无包膜 衣壳:20面体立体对称，由 VP1VP4等4种多肽组 成，其中VP1是主要的 衣壳蛋白。 基因组:线状+ssRNA，稳定性高。,2、血清型,至今，世界各地HAV只发现一个血清型。,3、易感动物和细胞培养 动物模型 黑猩猩、狨猴及猕猴等灵长类动物易感，且可传代 。 细胞培养 HAV生长缓慢，接种后约需4周才可 检出抗原HAV可用非洲绿猴肾细胞、人胚肾细胞、传代猴肾细胞 (Vero、B
5、SC-1、FRhK-4、FRhK-6)、人胚肺2倍体成纤维细胞和人肝癌细胞株 (PLCPRF5) 等。,4、抵抗力,较一般肠道病毒抵抗力强 在淡水、海水、污水、泥沙毛蚶等水产品中存活数天至数月。 HAV易通过食物和水在人群中传播,温 度 60 1h仍可存活 1012h部分灭活 100 1min完全灭活 4其抗原性和组织培养活性可保持1年 -20可存活多年并保持传染性,化学消毒剂 3%福尔马林5min均可灭活 70%乙醇3min部分灭活 不耐受冷冻干燥，对紫外线敏感,鉴于HAV有相当大的抵抗力，因此对肝炎患者及其排泄物处理应特别小心。,1、传染源与传播途径 传染源：多为患者和隐性感染者。患者潜伏
6、期后期及 急性期的血液和粪便均有传染性。 传播途径：主要通过粪-口途径传播 经食物传播 经食用受污染的贝壳类水产品 经产、供、销环节污染的食物 经水传播 卫生条件差的国家和地区 特点 发病者多饮用同一水源，病例分布与供水范围一致 日常生活接触传播,二、致病性与免疫性,致病机制 HAV主要侵犯儿童和青年，且多为隐性感染: HAV 口 小肠淋巴结内增殖 血（病毒血症） 肝细胞内增殖 致病（出现临床症状）。,2、致病性与免疫性,免疫性 感染后可产生持久免疫力。 早期：IgM；同时，从粪便中检出sIgA抗体。 恢复期：IgG，并可持续多年； 特异细胞免疫应答。,(一) 病毒检测：潜伏期末期和急性期早期
7、，取粪便用免疫电镜检测HAV颗粒；用放射免疫 (RIA) 或酶免疫 (EIA) 法检测HAV 的抗原。 (二) 血清学检查：检测抗HAV常用RIA和EIA法。检测抗HAV IgM有助于早期诊断；测抗HAV IgG有助于流行病学调查；测粪便中抗HAV IgA也有助于诊断。 (三) 病毒核酸检测：应用 cDNA-RNA分子杂交技术及PCR技术检测HAV的RNA，方法特异、敏感。,三、微生物学检查法,HAV感染后以隐性感染和无黄疽型病例占多数。 预防：一般性预防：搞好卫生。 特异性预防：我国使用减毒甲型肝炎活疫苗(H2 株和L1株)；国外已生产灭活疫苗， HAV基因工程疫苗正在研制中。 治疗：甲型肝
8、炎为自限性疾病，经治疗可痊愈，不转慢 性亦不留后遗症。,四、防治原则,第二节 乙型肝炎病毒 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）属嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae）。 HBV是乙型肝炎病原体，主要经输血、注射、性行为和母婴传播。起病徐缓，部分患者可转为慢性，少数还可导致肝硬化和肝癌。,小球形颗粒，直径22nm，HBsAg； 管形颗粒，直径22nm，长度在50700nm之间，HBsAg ； 大球形颗粒，即Dane颗粒，直径42nm。,一、生物学性状,形态与结构,完整的HBV颗粒亦称Dane颗粒，具有双层核衣壳结构，由内向外分为分为三部分： 核心：DNA和DNA
9、多聚酶。 内衣壳：为HBcAg，在酶和去垢剂作用下可暴露 HBeAg 。 外壳（包膜）：厚7nm。 脂质双层：含有HBsAg、PreS1和PreS2 蛋白质,2、HBV基因结构 HBV DNA是由长链L (负链) 和短链S (正链) 组成的不完全双链环状DNA(cccDNA)，短链的长度相当于长链的50%85%。 HBV DNA长链载有病毒蛋白质的全部密码，有4个开放读码框架(ORF)，分别称为S、C、P和X区 ，能编码全部已知的HBV 蛋白。,HBV基因结构 S区基因：包括S基因、PreS1与PreS2基因，分别编 码HBsAg、PreS1和PreS2 Ag。 C区基因：编码HBcAg，还有
10、一个PreC区可能在病毒核 心和外壳的附着及结合中起作用。 P区基因：最长，编码HBV DNA多聚酶、逆转录酶以及 RNA酶H活性。 X区基因：编码X 蛋白，可反式激活一些细胞的癌基因 及病毒的基因等，可能与肝癌的发生有关。,3、抗原组成,HBsAg：是机体受HBV感染的主要标志之一。 具有抗原性，能刺激机体产生保护性抗体，即抗HBs 。 根据HBsAg抗原性差异，HBV可分为adr、adw、ayr、 ayw 等4种血清型。血清型分布有明显的地区差异，并与 种族有关。如欧美主要是adr型，为A基因型；我国以 adr、ayw为多见。,PreS1和PreS2： PreS2具有多聚人血清白蛋白（PH
11、SA)的受体，能与PHSA结合。肝细胞表面也具有PHSA-R，因此PreS2能吸附到肝细胞上。其抗原性比HBsAg 更强。 PreS1有较强的免疫原性，刺激机体产生的抗体分为IgM和IgG两种， IgM出现早，可作为HBV早期感染的指标。 抗PreS1和抗PreS2通过阻断HBV与肝细胞的结合而起抗病毒作用。,HBcAg：HBcAg主要定位于感染细胞核内，不易从患者血清中检出。 但HBcAg也可在肝细胞膜表面表达，宿主CTL作用的主要 靶抗原。 HBcAg抗原很强，能刺激机体产生抗HBc，但无中和作用。 检出高效价抗HBc，特别是抗HBc IgM则表示HBV在肝内 处于复制状态。,HBeAg：
12、HBeAg可作为HBV复制及血清具有传染性的标志。 急性乙型肝炎进入恢复期时HBeAg消失，抗HBe阳性；但 抗HBe亦见于携带者及慢性乙型肝炎血清中。,4、易感动物和细胞培养 黑猩猩对HBV易感，接种后可发生与人类相似的急慢性感染。 体外细胞培养尚未成功。近年来应用基因克隆技术，可使HBV基因转移给小鼠或转染细胞株。将病毒DNA导入肝癌细胞后，病毒可复制并在细胞中表达HBsAg、HBcAg和HBeAg。有此细胞株可持续地产生Dane颗粒。这些细胞培养可用于抗HBV药物的筛选、疫苗制备及HBV致病机制研究等。,6、抵抗力 HBV 对理化因素的抵抗力相当强： 对低温、干燥、紫外线、醚、氯仿、酚等
13、均有抵抗性。 高压灭菌 (12115min)、0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠、3%漂白粉液、0.2%新洁尔灭等均可使HBV失活。 但应指出，HBV的感染性与HBsAg的抗原活性并非一致。如10010min或pH2.4处理6h均可使HBV失去感染性，但仍保持HBsAg的抗原活性。,1、传染源 急性、慢性乙肝患者及HBsAg无症状携带者均为传染源，特别是无症状的HBsAg携带者做为传染源危害性更大。,二、致病性和免疫性,1.血液、血制品传播：有少数HBsAg阴性、而HBV DNA阳 性的血液仍可引起感染。 2.医源性传播：通过注射、手术、采血、拔牙、内窥镜检查、预防接种、针刺、纹身、各种医疗器具、
14、甚至工作人员的手，均可传播乙型肝炎。 3.母婴传播主要是在围产期，分娩时新生儿经产道接触或吸吞入含HBV的母血、羊水、或分泌物所致，少数可由于宫内感染(10%)，也可通过母乳、体液或密切接触而传播。 4.接触传播：日常生活中如共用牙刷、洗澡刷子、剃须刀等可引起HBV感染。性接触亦可传播HBV，因此，在西方国家将乙肝列为性传播疾病(STD)之一。尿液、鼻液、汗液和粪-口传播的可能性很小。,2、传播途径,3、致病机制 乙型肝炎的临床表现呈多样性，可表现为无症状病毒携带者、急性肝炎、慢性肝炎及重症肝炎等。 HBV的致病机制，除了HBV对肝细胞直接损害外，还可通过宿主的免疫应答引起肝细胞的病理改变的临
15、床表现。,病毒致机体免疫应答下降； 病毒发生变异； 免疫复合物引起的损伤； 细胞介导的免疫反应； 自身免疫反应；,4、免疫性 体液免疫： 抗HBs：中和体液中HBV，使其失去感染性。 抗PreS2：封闭病毒与肝细胞表面的多聚人血清白蛋白（PHSA）受体，阻止病毒吸附于肝细胞。 抗Hbe：可通过与肝细胞表面HBeAg结合后，通过补体介导而参与破坏病毒感染的肝细胞。 抗Hbc：反映HBV新近感染及正在体内进行增殖，对机体无保护作用。 细胞免疫：主要依靠CTL。CTL对HBV感染的肝细胞(靶细胞)有直接杀伤作用。,5、HBV与原发性肝癌 HBV感染与原发性肝癌的发生有密切关系，其依据是： 经流行病学
16、调查表明，乙型肝炎患者及HBsAg携带者的原发性肝癌发生率明显高于未感染人群（危险性高217倍）； 用与HBV分子生物学相似的土拨鼠肝炎病毒 (WHV) 可诱发土拨鼠原发性肝癌。而未感染鼠则无一只发生肝癌； 用HBVDNA探针与肝癌组织进行Southern 印迹核酸杂交时，获得阳性结果，说明肝癌细胞染色体上整合有HBVDNA。,最常用的是采用血清学方法检测患者血清中HBV抗原、抗体，并根据这些标志进行分析判断。 近年来，临床上也常采用PCR技术对乙型肝炎进行辅助诊断。,三、微生物学检查法,检测HBV抗原、抗体 检测的项目主要是HBsAg和抗HBs、HBeAg和抗HBe、以及抗HBc（俗称的两对半），必要时也可检测PHSA、PreS1和PreS2的抗原和抗体。上述各项检查组成一套乙型肝炎病毒抗原抗体检测系统 (HBV血清标志) 。,HBsAg 最早出现的血清学标志之一 是HBV感染的基本标志 HBsAg阳性见于 乙肝的潜伏期、急性期 慢性乙肝 病毒携带 与
