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1、乳腺癌及其癌前病变,的,抗血管生成疗法,重庆医科大学附属第一医院 吴凯南,一、血管生（形）成在肿瘤发生、发 展及转移中的作用,已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作用。新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过2-3mm3，其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤的生长极为缓慢或不增长，可长期处于“休眠状态”或原位癌状态。对人体几乎没有什么危害。,一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用，血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管。一旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管灌注提供，肿瘤
2、呈不可控制的生长、增殖并沿新生血管转移，对人体形成严重危害。可以认为，如果没有足够的新生血管，就没有肿瘤的生长、发展和远处转移。,上述推断已由多位学者以动物实验加以证实。Folkman将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，10-15天内肿瘤体积增大100倍。说明肿瘤的生长依赖于血管生成。,还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变（如乳腺上皮非典型增生）组织移植于兔角膜，都能刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反应。说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用。,二、肿瘤血管生成的基本过程及其主 要影响因素：,1、血管生成的基本过程：正常生理条件下，血管生成过程受到机体
3、的严格控制，仅在胚胎发育，损伤修复等极少数情况下开放。而肿瘤的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽状分支，,其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成熟的毛细血管，然后血流贯通。,但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常，排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易通透而穿入血管内。这种特殊的血管结构是肿瘤细胞容易进入血流,发生远处转移的重要解剖基础。
4、,肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。,2、血管生成相关因子： 可分为血管生成促进和抑制因子两类：,（1）血管生成促进因子： 血管内皮细胞生长因子（VEGF）：它是活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按其所含氨基酸数目可分成4种不同的蛋白质分子，包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206，VEGF165是主要的存在形式。VEGF基因的表达与低氧分压，多种细胞因子（EGF、TGF-、KGF等），细胞的分化和转化有关。近有报告雌激素可诱导VEGF基因表达。,VEGF最主要的功能是促进血管内皮细胞的分裂，由于
5、其受体只存在于血管内皮细胞，故对其他类型细胞，几乎无促分裂作用。VEGF的功能是通过其受体（VEGFR）介导，目前已知VEGFR至少有三种，VGEF1、VEGF2、VEGF3，前二者都是酪氨酸激酶，与VEGF结合后可诱导11种以上的蛋白质磷酸化。缺氧在VEGFR基因的表达中也有重要作用。近有报告，TGF-对VEGFR有负调节作用。,其他尚有成纤维细胞生长因子（FGF）和、血管生成素（angiogenin）、血小板源性内皮细胞因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）和、肿瘤坏死因子（TNF-）、胸苷磷酸化酶、肝细胞生长因子等均有促血管生成活性。,（2）血管生成抑制因子：已知的主要有血小板第4因子
6、（PF4）、干扰素及凝血栓蛋白等。,三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂 按其作用靶点的不同可分为以下几类：,1、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传 递的 TNP-470（AGM-1470） 1992 抑制内皮细胞 的增殖和迁移 期临床 Angiostatin 1994 尚有诱导凋亡的作用 期临床 Endostatin 1997 尚有诱导凋亡的作用 期临床 CA4P 2000 尚有诱导凋亡的作用 期临床 抗VEGF单抗 1999 阻断VEGF、BFGF、 PDGF 期临床 Genistein，抑制内皮细胞增殖，抑制VEGF、 bFGF、EGF、TGF-、PDGF活性,2、抑制细胞外基质形成的
7、 Neovastatin 1996 抑制基质金属蛋白酶， 抑制细胞外基质降解、期临床 Marimastat（BB2516）1999 作用与 Neovastatin类似、期临床 近有bay12-9566，AG3340，COL-3， BMS-275291等，也已进入期临床实验,3、抑制整合素等粘附因子的 Vitaxin（LM609）、 2000 抑制内皮细 胞表皮整合素、期临床 近有抗整合素、V3单抗，batimastat， EMDI21947等,4、非特异作用机理的 反应停（thalidomide），2000，也有认为 有直接抑制内皮细胞增殖作用，期临床 另有白介素12，CAZ，IM862等,四
8、、乳腺癌前病变腺上皮非典型增 生与血管生成的关系,文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究，而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚未见报告。重庆医科大学附属第一医院对此进行了初步研究。我们应用免疫组化法，以F为特异性血管内皮细胞标志物，对正常乳腺及良、恶性病变组织的血管内皮细胞进行组化染色，分别以微机图象分析系统(CIAS)和人工计数，对微血管内皮细胞面积(MEA)和微血管密度(MVD)进行定量分析。,发现从正常乳腺组织单纯腺上皮增生轻度非典型增生中重度非典型增生乳腺癌，MEA和MVD呈进行性增加，(P0.05和P0.01)，说明乳腺非典型增生至癌变过程与血管生成呈正相关。提示非典型增生至癌变
9、过程对血管生成有明显的依赖性。,我们还探讨了上述病理过程与PCNA、P53、C-erbB-2的关系，发现随着MEA、MVD的增加，PCNA、P53和Cerb-2也有增加之势，二者呈正相关。说明血管生成与不典型增生至癌变过程中的细胞增殖、生长密切有关。,理论上，如能抑制血管生成活性，应有可能阻抑乳腺非典型增生至癌变的过程，减少乳腺癌发生的几率。这方面，我们研究了若干中药成分，如云芝多糖、槲皮素、姜黄素、青蒿琥酯等及某些中成药对甾体激素诱导的或DMBA诱导的实验性乳腺非典型增生的抑制作用，并探讨其机理，发现这种抑制作用与它们对血管生成活性抑制有密切关系。,五、抗血管生成疗法治疗及预防乳腺癌的 前景
10、及存在问题,1、血管生成抑制剂的特点 它是一种全身性治疗手段，与化疗相似。 其作用靶点是血管内皮细胞，凡有血管的 地方，它都有作用，而化疗药物往组织扩 散时，会受到组织坏死、纤维化、组织内 高压等因素影响，有时达不到有效浓度。,肿瘤血管内皮细胞除增殖速度大大快于正 常细胞外，其他与正常细胞相似，其基因 型稳定，不易产生耐药性。而肿瘤细胞容 易产生难以处理的多药耐药问题。,原发和转移性肿瘤的血管内皮细胞相同， 故血管生成抑制剂效果相似，而原发癌和 转移癌细胞的生物学特征可以有很大的不 同，对化疗的反应各异。,肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常细胞 快50倍左右，血管生成抑制剂对其有选择 性作用，对
11、正常组织副作用较小，几无毒 性反应，安全性良好。而化疗药物对正常 细胞多有明显毒副作用。,血管生成抑制剂与传统的手术、化疗、放 疗、内分泌治疗等配合可提高对实体瘤的 疗效。,2、抗血管生成疗法目前存在的问题 疗效评定标准：传统的疗效评定以肿瘤细 胞的变化及瘤组织大小、重量的变化为主 要指标。而抗血管生成疗法作用靶点在肿 瘤血管内皮细胞，而非肿瘤细胞，目的是 通过抑制肿瘤的血供达到抑瘤效果，并以 无明显毒副作用有较高的生存质量为特点。,故其疗效的评估，除传统的指标外，应加入无创性技术测定血流状况，如彩色多普勒、电子散射断层摄影、MRI技术等，有助于正确评价此疗法的效果。测定血和尿中的相关血管生成
12、因子，如VEGF、bFEF等也可作为疗效参考指标。,实验动物中显示的抑癌效果，在人体实验 中往往难以达到，endostatin，angiostatin， TNP-470等均有类似情况。报告的动物实 验很多，而人体实验很少。主要是种属差 异还是其他因素，还有待探讨。,血管生成抑制剂必须长期使用，停药后肿 瘤又会生长。只能使肿瘤“休眠”而难以杀 灭，是此疗法的又一个问题。,由于药物分布问题，人体内的用量比动物 实验大得多，而重组人血管抑素或内皮抑 素，纯化的费用昂贵，又必须长期使用， 这就限制了实验的推广。目前国外多主张 采用基因转导系统将内皮抑素等转染肿瘤 细胞或肿瘤血管内皮细胞并使其高效表达， 以自分泌和旁分泌的形式抑制肿瘤血管生 成，形成肿瘤局部的药物高浓度而增强治 疗效果。,用转基因系统也可达到同样的治疗目的，但费用会低很多，国内已有人报告用转人内皮抑素基因双歧杆菌方法，将endostatin导入人体，已用于数百名包括乳腺癌在内的癌症志愿者，取得令人鼓舞的疗效。,肿瘤的抗血管生成疗法给肿瘤的治疗，开辟了一个全新的领域，打开了一扇新的大门，尽管还有很多未知数，但它的巨大潜力值得我们关注和探索。,
