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1、1,第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs,2,自主神经系统分布示意图,实线代表胆碱能神经 虚线代表去甲肾上腺素能神经,3,神经冲动的传导，在神经元中依靠电传导，向下一级神经元或效应器传导时靠化学递质。 化学递质主要有乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)和去甲肾上腺素(noradrenaline, NA)等。,4,外周神经系统药物,乙酰胆碱,肾上腺素,组胺,拟胆碱药,抗胆碱药,拟肾上腺药,抗肾上腺药,H1受体拮抗剂 局麻药,作用靶点：递质、相关酶或受体,5,第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs,学习要求,掌握拟胆碱药
2、物的类型、胆碱酯类M受体激动剂的构效关系、乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。 掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。 熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用。 熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。 了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。,6,7,拟胆碱药分类: 1 胆碱受体激动剂 2 乙酰胆碱酯酶抑制剂,8,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱的生物合成,9,乙酰胆碱不能成为治疗药物，其原因： -Ach对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用； -Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低； -Ach化学稳定性差在水溶液在胃肠道和血液中易被酯酶水解失去活
3、性。,10,毒蕈碱（Muscarine）,烟碱（Nicotine）,毒蕈碱型受体(M受体): M1,M2,M3,M4,M5,烟碱型胆碱受体(N受体）：N1,N2,11,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动 脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又 可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留； 降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔兹海默病； 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用， 可用于止痛。,12,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride,
4、氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵,合成,作用机制/应用,M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； 对心血管系统达的作用几乎无影响。 作用比乙酰胆碱长 由于不易被乙酰胆碱酯酶水解。 临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道/膀胱功能异常。,13,发现过程,14,乙酰氧基,亚乙基桥,季胺基,醋甲胆碱,口腔粘膜干燥症 S构型比R构型强,卡巴胆碱,毒副作用大，仅用于青光眼的治疗,三个结构部分的最佳组合,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,15,氨甲酰基取代使酯键稳定,五原子规则,生物碱类M受体激动剂,16,青光眼,驱绦虫药， 泻药,17,毛果芸香碱 Pilo
5、carpine,对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小、眼压降低。 临床用其硝酸盐制成滴眼液，治疗原发性青光眼。,18,Pilocarpine 的稳定性,Pilocarpine 的衍生物,前药，生物利用度提高,电子等排体：长效,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline(M1/M3) 2000年上市，口腔干燥症 占诺美林Xanomeline(M1) 阿尔茨海默病,19,20,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE将导致 乙酰胆碱的积聚， 延长并增强乙酰 胆碱的作用,乙酰胆碱与酯酶结合图,21,谷氨酸残基的游离羧基提供负电荷，与乙酰胆碱的季铵离子结合；邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。
6、 组氨酸残基的咪唑环使Ach的羰酯基O发生部分质子 化，羰基C受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,22,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其它类,23,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 用于重症肌无力和手术后腹气涨及尿潴留,24,吸收/代谢,口服后有一部分被破坏，故口服剂量要远大于注射剂量； 口服后尿液无原
7、型药物排出，但能检出二个代谢物。其中一个酯水解产物为溴化3-羟基苯基三甲铵。具有与Neostigmine相似但较弱的活性。,25,Neostigmine的合成,26,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用,27,28,结构特点,三部分组成,季铵碱阳离子,芳香环,氨基甲酸酯,29,毒扁豆碱 (Physostigmine),引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用,用芳香胺代 替三环结构,二甲氨基甲 酸酯更稳定,Neostigmine Bromide 的发现,30,Neostigmine Bromide 同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyr
8、idostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,31,新型抗胆碱酯酶药,可逆性AChE抑制剂 在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解 非经典的抗胆碱酯酶药 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状,32,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林 Tacrine,多奈哌齐Donepezil,卡巴拉汀Rivastigmine,加兰他敏Galantamine,美曲膦酯Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos,石杉碱甲Huperzine,盐酸多奈哌齐 donepezil hydrochloride,化学名：2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-1-(苯甲基)-4-哌啶基-1H-茚-1-酮烟酸盐 强效可逆非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂 由于治疗AD，血管性痴呆等疾病。 与tacrin相比：作用时间长；药效强；安全性高,33,1H-茚,34,Donepezil 的合成,35,不可逆胆碱酯酶抑制剂,军用毒气,塔崩 N,N-二甲氨基氰磷酸乙酯, 纯品是无色有水果香味的液体， 1936年德国人发现。,沙林 甲氟膦酸异丙酯，无色水样液体,梭曼 甲氟磷酸频哪酯，无色液体，有 微弱的水果香味,
