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1、CVA诊断与治疗的若干探讨,中山大学附属第一医院儿科 莫恩明,一、咳嗽变异型哮喘（CVA）的概念,1972年Glauser最早提出CVA的概念，此后又有其他名称如咳嗽型哮喘（Cough-type asthma）,隐匿型哮喘（Hidden asthma）。 目前尚无公认的CVA定义。 多数学者认为CVA可能是典型哮喘的前期表现，是支气管哮喘的一种特殊类型。 慢性持续性干咳常是本病的唯一临床特征。,CVA的诊断标准,儿科分会呼吸学组于2003年修订儿童支气管哮喘防治常规，提出CVA诊断标准： （1）持续咳嗽1月，常在夜间和（或）清晨发作，运动、遇冷空气或嗅到特殊气味后加重，痰少，临床上无感染征象，
2、或经较长时间抗生素治疗无效； 中华儿科杂志2004，2：100,CVA的诊断标准,（2）支气管舒张剂诊断性治疗可使咳嗽发作缓解（基本诊断条件）； （3）有个人或家族过敏史、家族哮喘病史，过敏原（变应原）检测阳性可作辅助诊断； （4）排除其他原因引起的慢性咳嗽 中华儿科杂志2004，2：100,慢性咳嗽的概念,目前尚无统一标准 持续或反复咳嗽超过3-4周； 咳嗽是现有的唯一症状； 无痰或有痰，无咯血； 胸部X线检查正常。 2004年欧洲呼吸病学会Morice提出慢性咳嗽定义为咳嗽持续超过8周。,慢性咳嗽的病因 Common Causes of ChronicCough,Postnasal dri
3、p Syndrome(PNDS) Asthma - Cough Variant Asthma(CVA) Gastroesophageal reflux (GER) Eosinoph Bronchitfis（EB） Transient airway hyperresponsiveness Medication-related - ACEI Smoking and other environmental irritants,86 例慢性咳嗽病因分布,钟南山 中华结核和呼吸杂志 2003，11：675,1,2,3,4,5,6,小儿慢性咳嗽病因,婴幼儿期 主要是呼吸道感染后的慢性咳嗽，最后考虑不典型哮
4、喘（包括CVA） 学龄前期和学龄期 首先考虑鼻炎、鼻窦炎（包括过敏性鼻炎）致鼻后滴注综合症（PNDs）， 其次是咳嗽变异性哮喘和哮喘病 陆权 中国实用儿科杂志 2004， 12：709,小儿慢性咳嗽268例分析,咳嗽时间1月2.5年 肺炎支原体感染 124例 占46.3% 咳嗽变异性哮喘 88例 占32.8% 反复呼吸道感染 36例 占13.4% 其他：肺结核，先天心-肺淤血 百日咳、支气管异物等 西安市儿童医院 水彩惠 2000,咳嗽变异性哮喘=过敏性咳嗽？ CVAAC,以往我们常常将CVA和过敏性咳嗽（Atopic Cough, AC）相混淆，认为AC即为CVA。近年有作者撰文阐述二者之间
5、的异同，证明二者实为两种不同的独立性疾病。 AC最早由Fujimura于1992年首先描述，在日本小儿慢性咳嗽病因中较为多见。 2004年第九届全国儿科呼吸学术会议论文集p36,CVA与AC的区别,AC、CVA和Asthma,咳嗽敏感性、支气管张力、支气管反应性三者独立存在。 咳嗽和支气管痉挛属于两个不同的神经控制。 AC、CVA和Asthma三者都对激素治疗有效。三者关系需进一步研究。,CVA的发病机制及病理生理表现,CVA的发病机制尚未完全阐明，大多数学者认为与典型哮喘相似： 1 是一种由多种炎症细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞等）和细胞因子、炎症介质参与的气道慢性炎症； 2 型变态反应参与其
6、发病过程，但程度较典型哮喘轻；,CVA的发病机制及病理生理表现,3 神经源性气道炎症参与发病； 4 具有气道重塑特征，但气道上皮下层增厚程度低于典型哮喘。 CVA的重要特征是气道高反应性及可变性气流阻塞。,典型哮喘与CVA的区别,为何CVA仅有咳嗽而无喘息？,三种理论解释 1 CVA的咳嗽受体敏感性增高，且比哮喘 具有更高的致喘阈值； 2 CVA的气道高反应性程度较哮喘轻； 3 CVA咳嗽反射与支气管收缩反射是两种 不同的反射类型，咳嗽受体主要分布在大气道，受炎症介质刺激时，主要表现是咳嗽；小气道缺乏咳嗽受体，炎症介质刺激支气管收缩，喘息往往是主要症状。,CVA是否与感染有关？,*CVA诊断标
7、准：无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效。 *文献：“上呼吸道感染可使咳嗽加重”。“有些患者可能继发于病毒或支原体感染之后”。 -陈莉文：CVA32例临床分析，起病以上呼吸道感染诱发的占62.5%。 -应仲飞：肺炎支原体感染诱发咳嗽变异性哮喘26例临床分析。,本院门诊慢性咳嗽30例分析,年龄 9个月13岁 病程 3周2年,MP-IgM,过敏个人史、家族史,过敏史 （+）,MP-IgM （+）,7例 23%,23例 77%,19例 63%,11例 37%,60%,（-）,（+）,（-）,（+）,慢性咳嗽与肺炎支原体（MP）,MP通过P1蛋白等特殊结构，使其尖端吸附于纤毛上皮细胞的受体，分泌毒性
8、物质，损害上皮细胞，使纤毛功能障碍，黏膜清除功能异常，持续时间长，导致慢性咳嗽。咳嗽时间可长达数周至数月。年长儿应多考虑本病。,MP的致病机制,已有很多研究表明，MP除对组织器官的直接损害外，免疫反应也是一个很重要的机制之一。MP作为一种特异性抗原，可诱发机体速发相或/和迟发相反应，从而造成气道的变态反应性炎症。所以某些病例尽管及时使用了敏感的抗生素，但临床病情仍然迁延不愈。,MP与气道高反应性,临床及动物实验表明MP肺炎可诱发气道高反应性，引起哮喘或毛细支气管样的临床表现，单用抗生素效果不佳或常常反复。,注 意 MP诱发的CVA与单纯MP 感染有所不同，单用大环内酯类抗生素无效，加用抗组胺药
9、、支气管扩张剂、肾上腺皮质激素或白三烯受体拮抗剂治疗有效（基于其发病机理）。,CVA有关的误诊问题,CVA常被误诊为支气管炎、反复呼吸道感染。尚清等分析31例CVA从发病至确诊，误诊时间最长4年，最短8个月，误诊率达94%（29/31）。 误诊原因 1 询问病史不详 未询问咳嗽发作时间（夜间及晨起），及诱发因素（运动、入空调室、吹冷风、闻香烟、油烟等）,CVA有关的误诊问题,2 未询问个人及家族过敏史 包括过去是否有喘？是否有过敏性鼻炎？（晨起无故打喷嚏多个，喜欢揉眼睛、鼻子入空调室鼻塞等）是否有药物或食物过敏？是否有婴儿湿疹、荨麻疹、皮肤瘙痒？（注意患儿皮肤是否有皮疹，双下肢蚊咬后较多色素沉
10、着斑） 3 未作CVA相关的辅助检查,CVA相关的辅助检查,1. CVA诊断标准中提出：过敏原（变应 原）检测阳性可作辅助诊断。 方法: (1)血清总IgE（包括特异性IgE及非特异 性IgE） 其影响因素非常多，但对婴幼儿，年 龄越小，变态反应疾病的可能愈大。 (2)血清特异性IgE 方法：纸片法、试管法、CAP法 种类：单价、多价、Phadiatop,CVA相关的辅助检查 过敏的过筛试验,(1) 检测血 总IgE Phadiatop: 吸入物过敏原过筛 fx5E: 食物过敏原过筛 （包括牛奶、鸡蛋、大豆、花生、小麦和鱼） 瑞典法玛西亚公司的Uni CAP100系统,CVA相关的辅助检查 过
11、敏的过筛试验,(2)应用美国ASI公司的过敏原试剂检测 IVT 713 吸入过敏原（混合分组）20种 IVT 706 食物过敏原 18种 (3)皮肤试验（体内试验） 包括皮内试验及点刺试验（儿科多做点刺试验，但年龄太小者不合作,难实行）,CVA相关的辅助检查 2. 肺功能检测（6岁以上）,(1)支气管激发试验阳性可作辅助诊断,但需用较复杂的仪器和纯度较高的组胺激发剂,且高敏患儿会诱发严重喘息甚至有生命危险.少做. (2)支气管舒张试验 *用支气管扩张剂（2受体激动剂气雾剂或溶液吸入；或1%。肾上腺素0.01ml/kg皮下注射）后15min,如果FEV1或PEFR上升15%，对诊断有意义。但也可
12、以正常。 *PEF昼夜变异率监测 若增加大于20%以上反映有可变性气道阻塞。,CVA相关的辅助检查 3. 诱导痰细胞分析,Fujimura报导66.7%CVA患者诱导痰中检测出嗜酸粒细胞，而典型哮喘全部可检出。 熊珍谊报道24%CVA痰中嗜酸粒细胞阳性，而感染所致慢性咳嗽儿诱导痰中以中性粒细胞为主，嗜酸粒细胞大多低于1% 4. 血常规 了解周围血嗜酸粒细胞是否增加 X线胸片 常规查，以排除气道异物或畸形等。,5. 与慢性咳嗽相关疾病的鉴别,(1) 肺炎支原体（MP）抗体单份血清MP-IgM=1:160，或双份血清抗体滴度4倍升高； 肺炎衣原体（CP）抗体CP-IgG=1:512，同时呼吸道标本
13、PCR检出MP或CP。 (2) 其他 与GER、PNDs、EB鉴别 查24h食道PH值监测、鼻窦片、鼻咽喉镜及诱导痰细胞分析。 *小儿与先天性或获得性免疫缺陷所致反复呼吸道感染 鉴别，应查： 血IgG、IgA、IgM、 CD3、CD4、CD8 等 *为排除肺结核 需作PPD试验。,CVA的治疗方法,是否支气管舒张剂都可以使CVA的咳嗽发作缓解？（我国CVA诊断标准称此为“基本诊断条件”） 治疗原则：与哮喘基本相同 （因CVA与典型哮喘具有相同的气道慢性炎症、气道高反应性和可变性气流阻塞）,药 物,1. 白三烯受体拮抗剂(1-3个月) 2. 糖皮质激素 吸入型激素采用轻、中度持续哮喘所需剂量。疗
14、程可适当缩短（半年以上）。为了起效快，早期可先口服小剂量强的松3-7天，症状控制后改吸入； 3. 支气管舒张剂 2受体激动剂、茶碱类、抗胆碱能类； 4. 抗过敏药 肥大细胞稳定剂、如酮替芬、扑尔敏等； 5. 大环内酯类抗生素 （必要时）,-J Asthma, 2002,39(4):291-297,这是一项随机、双盲、安慰剂对照交叉临床试验，治疗对象为应用吸入2受体激动剂或吸入糖皮质激素效果不理想的CVA患者，经过14天口服扎鲁司特治疗后，几乎全部病例咳嗽受体敏感性均被明显抑制。,陈少东等研究CVA患儿尿中白三烯E4测定的临床意义,各组尿LTE4比较（x+-s）,福建中医学院学报 2003， 1
15、3（2）：9,陈少东等研究CVA患儿尿中白三烯E4测定的临床意义,结果：发作期的哮喘儿及CVA患儿尿LTE4水平显著高于正常组；而发作期的哮喘儿尿LTE4水平显著高于CVA患儿。 说明：CVA患儿存在白三烯参与的慢性气道炎症，但其炎症程度较典型哮喘轻。,福建中医学院学报 2003， 13（2）：9,典型病例介绍,姓名：刘俊康 男，3岁2个月 20/5 咳嗽2个月 患儿感冒发热及吹风后咳嗽明显，一个月前曾发热38.5C，两天后门诊听诊肺部少许干罗音。一周前晚上外出吹风后咳12小时。 个人过敏史：有荨麻疹史，时有皮肤痒。无哮喘史。 家族过敏史：母、姨、外婆对虾蟹过敏，无哮喘者。 外祖父有肺结核，已
16、愈10年。 PE：体重13KG，咽稍红，心肺正常。 IMP：CVA,Rx：PPD5u皮试 验血MP-IgM 验血总IgE、Phadiatop、fx5E 顺尔宁4mg QN7 酮替芬0.5mg Bid7 Meptin 12.5ug Q12h7,27/5 晨5-6点钟时咳，双手背出皮疹5天，有痒感。 PE：咽稍红，双手背及躯干有淡红色细小皮 疹。心肺（-） PPD试验（-） MP-IgM 1:640 总IgE荧光值2934 246KU/L Phadiatop 阳性 fx5E 阳性 IMP：(1) CVA (2) MP感染 (3) 湿疹,Rx：1希舒美 0.15 qd3 2酮替芬 1mg Bid7 3顺尔宁 4mg QN7 4Meptin 12.5ug Q12h7,3/6 咳嗽明显减少，仅1-2声，皮疹减少。 Rx：同27/5药1周 10/6 基本不咳，冲凉时皮肤痒。 处理同前，1
