厂房设施与设备培训讲座

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1、22.07.2019,1,二00三年十月,国家药监局培训中心 客座专家 中国医药集团公司惠利康高新技术有限公司 高级工程师 王颖,厂房设施、设备,22.07.2019,2,厂房设施、设备,概述 洁净厂房确认 厂房选址及总平面布置 洁净厂房与工艺平面布置 洁净厂房的内装修 空调净化对洁净厂房的要求 GMP中与厂房设施有关的内容 空调净化系统的验证 水系统验证,22.07.2019,3,GMP简介,GMP是英文GOOD MANUFACTURING PRACTICE的缩写，中文含义为“药品生产质量管理规范”。它是药品生产和质量管理的基本准则，是制药企业必须遵循的管理制度。,22.07.2019,4,

2、GMP简介,GMP包含的主要内容： 硬件 厂房设施 设备（生产设备/检验设备） 软件 管理标准 技术标准 操作标准 记录,22.07.2019,5,GMP简介,药品生产过程中非常常见的错误 交叉污染、污染 混淆 人为差错,22.07.2019,6,GMP简介,交叉污染：是指通过人流、工器件传送、物料传送、空气流动等途径，将不同品种药品的成分互相干扰、污染。 污染：是因人、工器件、物料、空气等不恰当的流向，使洁净级别低的区的污染物传入洁净级别高的生产区造成污染。 混杂：是指因车间平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品误作合格品继续加工、包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步

3、鄹。,22.07.2019,7,GMP简介,GMP的实质 通过必备的硬件保障以级严格执行规程，防止药品在生产全过程中出现药品交差污染/污染/混淆/人为差错,22.07.2019,8,GMP简介,GMP的实质 在药品生产过程中“严格执行GMP意味着不给任何偶然发生的事件以机会”。,22.07.2019,9,厂房与设施,概述 GMP中关于厂房与设施的内容共有23条 由SDA发布药品GMP认证检查评定标准 225条中关于厂房与设施的内容共有89条,22.07.2019,10,1.制造环境,1.1 厂房 1.1.1 药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不能对药品生产造成污染；生产

4、、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍,22.07.2019,11,1.1.2 厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合理布局.同一厂房间内及相邻之间的操作不得相互妨碍.,人流、物流应遵循洁净级别 由低向高的方向，不同的洁净级别应有缓冲过渡,22.07.2019,12,1.厂区的围墙,围栏 1.1 围墙,围栏要定期检查,维护 2.厂区内各建筑物设捕鼠器 2.1 厂区捕鼠器图 2.2 定期检查结果报告(SMP 管理规程支持) 3.主大门要安装毛刷防虫及灭虫灯 3.1 毛刷要定期检查,更换 3.2 厂区要有灭虫灯图 3.3 灭虫灯定期检查结果报告(SMP 管理规程支持),1.1

5、.3 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施,22.07.2019,13,1.1.4 在设计和建设厂房时，应考虑便于清洁工作。洁净室的内表面应平整、光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁和地面的交接处宜成弧型或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。 生产区域屋面、墙面、地面定期的维护保养,22.07.2019,14,1.1.5生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。,22.07.2019,15,1.1.6洁净区内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时

6、应考虑避免出现不易清洁的部位 1. 管道减少弯曲 2. 灯具采用嵌入式，上检修 3. 风口应平整,接口要密封,22.07.2019,16,1.1.7洁净区内应根据生产的要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部门可设置局部照明。厂房应有应急照明设施 灯具定期检查、更换 应急灯具定期检查、更换规程,22.07.2019,17,1.2 空调净化设施,1.2.1 进入洁净区的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分洁净度等级。洁净区的微生物和尘粒数应定期监测，监测结果记录存档。,22.07.2019,18,空气洁净度级别表,尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数 -

7、 洁净度级别 0.5um 5um 浮游菌/立方米 沉降菌/皿 - 100级 3,500 0 5 1 - 10,000级 350,000 2,000 100 3 - 100,000级 3,500,000 20,000 500 10 - 300,000级 10,500,000 60,000 1,000 15,22.07.2019,19,1.2.2 洁净室(区)的窗房,天棚及进入市内的通道、风口、与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净等级不同的相邻房间之间的静压差应大于 5帕，洁净室（区）与室外的大气的静压差应大于 10帕，并应有指示压差的装置,22.07.2019,20,1.2.3 洁净室（区）

8、的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826 C ，相对湿度应控制在4565%,22.07.2019,21,1.2.4 洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品生产产生污染 1.2.5 不同洁净室（区）之间的人员物料出入，应有防止交叉污染的措施,22.07.2019,22,1.2.6生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产b-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。,22.07.2019,23,二、厂房与设

9、施(0801-2901),1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处是否成弧形或采取其它措施。 规范第11条原文是：墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。 对于未成弧形的，应注意检查其其它措施的实施情况。措施有效，并切实得到执行，不应判为缺陷。,22.07.2019,24,1102,减少灰尘积聚和便于清洁是为什么规定墙壁与地面的交界处宜成弧形的目的。企业在进行GMP改造时，切莫不顾目的，为了弧形而弧形，有些企业改造后的弧形反而增加了两条缝隙，成为藏污纳垢的场所。,22.07.2019,25,1205储存区物料、中间产品、待验品的存放是否有能够防止差错和交叉污染的措施

10、。,1、在药品GMP检查中对于成品的存放同样适用于本条款。如发现成品的存放存在产生差错的可能，可用本条判罚。因为规范第12条原文内容：“存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。” 2、特别是洁净区内的原辅料暂存间及中间站防止物料差错的管理尤为重要。本区域应按库区管理，严格领发料制度，切实做到账卡物相符。特殊药品进入生产区后仍应专门控制。,22.07.2019,26,*1501 进入洁净室（区）的空气是否按规定净化。,规范附录明确的四个洁净度级别 100级；1万级；10万级；30万级。 规范明确规定了药品生产中主要工序的净化级别，企业必须遵守。企业应在厂房竣工后取得省级

11、药检部门的净化检测报告。,22.07.2019,27,需要注意的净化级别,1、深部组织创伤外用药品及粘膜用药（含滴眼剂）的暴露工序：附录3（非无菌药品）明确规定其净化级别为10万级。 2、表皮外用药品暴露工序：附录3（非无菌药品）明确规定其净化级别为30万级。 创可贴等不属于深部组织创伤外用药品，按表皮外用药的净化级别进行控制是妥当的。,22.07.2019,28,原料药净化级别的问题,原料药分为无菌原料药和非无菌原料药 无菌原料药指国标规定有无菌检测项目的（用于粉针剂）。万级精制、百级分装（含内包材的暴露工序） 非无菌原料药的精制、分装在30万级。 注意：小容量注射剂原料的取样、称量都是在1

12、0万级进行。,22.07.2019,29,1502 洁净室（区）的空气是否按规定监测，空气 监测结果是否记录存档。 1504 空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录。,监测的主要内容包括风量、风速、换气次数、压差、温湿度、尘埃粒子、浮游菌和沉降菌。 检查时需查规定 和记录。必要时可查原始数据和依据。,22.07.2019,30,1604 用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗是否能密闭，有良好的通风、除尘设施。,按洁净区管理，人流、物流分开，排风要有防尘设施。容器具的清洗、存放应按洁净区管理。 这条款包括中药提取的收膏工序。 直接入药的药粉灭菌后的出口应在洁净区内

13、。,22.07.2019,31,*1903 洁净室(区)与非洁净室(区)之间是否设置缓冲设施,洁净室(区)人流、物流走向是否合理。,对于物料由洁净区到非洁净区，如果为自动传输设备，可以不设缓冲设施(30万级和10万级)，但须采取有效措施保护洁净区。,22.07.2019,32,*2001生产青霉素类等高致敏性药品是否使用独立的厂房与设施,1、“独立的厂房”是指独立的用于生产的房屋，其实质就是独立的建筑物。 2、口服青霉素类同样适用本条款。,22.07.2019,33,*2002、*2102、*2101头孢类、性激素类避孕药、激素类、抗肿瘤素类化学药品的生产条件的问题,1、头孢类、性激素类避孕药

14、强调的是生产区域和空调的严格分开。 2、激素类、抗肿瘤类药品强调是有有效的防护措施和防止交差污染的必要验证。,22.07.2019,34,关于相对负压,检查条款*2001、*2204、*2205、*2218、2401条均规定有相对负压的控制，这对于防止污染和保护环境都是必要的。必须得到有效的相对负压控制。前四条都是带星的，做不到相对负压，应整改。,22.07.2019,35,关于压差,正压差是抵挡外来污染的重要参数，相对负压差是防止污染外溢的重要参数。 无论是正压还是相对负压，都必须得到有效的控制。洁净室的压差不符合要求，可能隐含更深问题。 洁净区的压差不是越大越好。,22.07.2019,3

15、6,2401非无菌药品产尘大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风产尘量大的操作室是否保持相对负压。,主要检查： 1、是否有捕尘设施，直排不等于捕尘。前者是为防止对洁净区及操作人员的污染。后者是为防止对空气净化系统的污染。 2、是否直排，直排是否有防止空气倒灌的设施。 3、是否保持相对负压。（应有压差指示装置）,22.07.2019,37,*2002 生产-内酰胺结构类药品与其它类药品生产区域是否严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统。,“严格分开”是指有效隔断的独立的生产区域。人、物流应严格分开。应处理好不同楼层的物料传递。,22.07.2019,38,*2102 生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其它药品使用同一设备和空气净化系统，不可避免时，是