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1、2015年新版GOLD指南要点解读,主讲人：程继荣,关于GOLD,1998年，在美国国立心肺血液研究所、美国国立卫生研究院和世界卫生组织协作下，慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)防治全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)开始启动实施。其目的是为了提高对慢阻肺的认知、管理和重视。并于2001年发表了第一份报告，即慢阻肺诊断、治疗和预防的全球倡议。 10余年来，GOLD科学委员会通过检索和筛选出有影响力的研究结果，对GOLD报告进行了不断的更新。自2014年1月至12月，在新检索出的312篇学术论文中，GOLD科学
2、委员会认为其中有31篇对2014年1月发布的GOLD报告产生影响。基于这些最新研究，发布于2015年1月的GOLD更新报告在延续原有的框架和中心内容的基础上对其有些内容进行了修改和增加，而有关慢阻肺的定义、病情评估、稳定期及加重期的治疗，与2014年发布的报告相比，并无原则上的变动。,一、哮喘-慢阻肺重叠综合征以全文形式再次予以发布,2014年GOLD和全球哮喘防治倡议(GINA)科学委员会共同商定并正式提出“哮喘-慢阻肺重叠综合征(ACOS)“的名称，在GOLD 2014年报告中只做了简要的背景摘要，在GINA 2014年报告正式全文发表。此次，GOLD 2015年更新版专门设附录以全文形式
3、介绍了ACOS，包括定义、临床特征描述、临床上如何分步确定ACOS(五步法)等。与GINA 2014年报告的ACOS部分相比，GOLD 2015年更新版并未做任何修订和更新。 ACOS以持续性气流受限为特征，通常既有哮喘的一些特征，又有慢阻肺的一些特征。当患者所具有的支持哮喘和慢阻肺特征的条目数量相似时，就应该考虑ACOS的诊断。继而，如果吸入支气管扩张剂后第一秒用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)的比值(FEV1/FVC)0.7，同时伴有可逆性或显著可逆性气流受限时，则符合ACOS诊断。,ACOS的提出具有临床实际意义，当患者同时具有哮喘和慢阻肺的特点时，至少专家共识给我们提出了一个
4、可接受的疾病名称。而且该部分患者病情重，肺功能下降快，预后差，消耗更多的医疗资源，临床应引起高度重视。 但是，ACOS仍然存在很多问题有待解决： (1)由于我们此前进行的所有哮喘和慢阻肺的临床试验，ACOS患者都是尽量被排除在外的，目前对ACOS的诊断标准尚不完全统一，因此，ACOS章节的制订大多基于专家共识，而不是循证医学证据。,(2)ACOS是在哮喘和慢阻肺各自定义的基础上提出的一种对其临床特征的描述，而并非一个正式的定义。ACOS是哮喘和慢阻肺的合并存在，还是慢性气流受限疾病中的一个特殊亚型？对此问题指南并未提及。 (3)有关病情评估和治疗方面，ACOS患者的病情评估是按照慢阻肺的病情评
5、估体系(ABCD分组)还是按照哮喘病程监测体系？治疗策略是按照ABCD分组结果选择治疗方案还是按照哮喘的3个环节5个阶段进行治疗？这些问题目前尚不清楚。 (4)从2014年1月GOLD正式提出ACOS至今已一年过去，ACOS未做任何修订和更新，令人略感失望，但也说明很多问题还有待进一步深入研究,二、吸入糖皮质激素的使用及撤除,依照慢阻肺防治全球策略，目前不主张慢阻肺患者单独吸入糖皮质激素(ICS)治疗，临床多与长效支气管扩张剂，如受体激动剂联合使用。 对于FEV160%预计值的患者，ICS能改善症状、提高生活质量，减少急性加重频率(A类证据)，目前推荐慢阻肺C级和D级患者使用。但由于ICS存在
6、一定的副作用，尤其是近年来报道可导致肺炎发生风险增加。在GOLD 2014年报告中提到，部分患者突然停用ICS可能导致急性加重。,GOLD 2015更新版中新增加引用一篇发表于2014年新英格兰医学杂志的文献，也称为WISDOM研究。该研究结果显示：重度和极重度稳定期慢阻肺患者分别接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松(1 000 g/d)三药联合吸入治疗6周，随后部分患者在12周内逐渐停用氟替卡松后，虽然肺功能明显下降(FEV1谷值在18周时下降38 ml，在52周时下降43 ml)，但并不增加急性加重风险。 因此，对于吸入激素有顾虑的患者或出现明显不良反应的患者，可考虑在34个月内逐步停用ICS
7、，但可能同时需应用两种长效支气管扩张剂。在慢阻肺治疗中如何均衡保留与撤除吸入激素的利弊，还需综合考虑。,三、中国慢阻肺循证医学研究逐渐走向世界,氧化应激和黏液高分泌在慢阻肺发病机制中具有重要作用。乙酰半胱氨酸是一种已知的有效黏液溶解剂，可降低痰液黏度和弹性，改善黏液纤毛清除功能并调节炎症反应，还具有直接和间接抗氧化特性。 GOLD 2015年更新版报告中新增加引用一篇发表于2014年柳叶刀呼吸医学的文献，并明确提出：对于GOLD 2级患者，大剂量N-乙酰半胱氨酸(1200 mg/d)可以明显降低其急性加重频率。这项研究是迄今为止乙酰半胱氨酸在慢阻肺长期应用最大的一项前瞻性、分层-随机化、双盲、
8、安慰剂平行对照、多中心研究的临床试验(简称PANTHEON研究)，由我国钟南山院士牵头，34家中国医院参与，共入选了1006例中重度慢阻肺患者。这也是继羧甲司坦的PEACE研究之后，我国的临床试验再次作为循证医学证据被GOLD引用，显示出我国临床试验研究的日趋进步。,四、慢阻肺稳定期,、COPD症状评估 、COPD综合评估 、COPD稳定期的药物治疗 、COPD稳定期的其他治疗 、COPD非药物治疗方案,、 COPD症状评估, 、COPD综合评估, 、COPD稳定期的药物治疗,1、支气管舒张剂（COPD患者症状管理的核心） （1）优先推荐吸入制剂 （2）无论选择2受体激动剂，抗胆碱能药物，茶碱
9、或者联合制剂，都应根据当地药物供应情况和每一个患者的反应比如症状缓解的程度、副作用等来决定 （3）支气管舒张剂可以按需使用或者规律使用以预防或者减轻症状。 （4）长效吸入支气管舒张剂使用方便，而且与短效支气管舒张剂相比，在持续缓解患者症状上更加有效。 （5）长效吸入支气管舒张剂可以减少患者急性发作和相关的住院次数，改善其症状和健康状况。 （6）与增加某一种支气管舒张剂的剂量相比，联合使用不同的支气管舒张剂可以提高药效和减少相应的副作用。,2、吸入糖皮质激素 对于FEV1小于60%预计值的COPD患者而言，规律使用吸入糖皮质激素可以改善症状、提高肺功能和生活质量，并减少急性发作的次数。 吸入糖皮
10、质激素治疗与患者发生肺炎的风险增高相关。对于某些患者而言，撤除吸入糖皮质激素会导致急性发作。不推荐单药使用吸入糖皮质激素长期维持治疗。 3、联合使用吸入糖皮质激素/支气管舒张剂治疗 对于轻度至极重度的COPD患者而言，联合使用吸入糖皮质激素和长效2受体激动剂治疗在改善患者肺功能和生活状态，减少急性发作等方面均优于联合制剂中的单一药物成分。 联合治疗与患者发生肺炎的风险增高相关。在长效2受体激动剂联合吸入糖皮质激素的基础上，加用噻托溴铵可以使患者额外获益。 4、口服糖皮质激素 不推荐长期口服糖皮质激素维持治疗。,5、磷酸二酯酶4抑制剂 对于既往有急性发作史和支气管炎症状且处于GOLD3、4期的患
11、者，磷酸二酯酶4抑制剂罗福斯特联合口服糖皮质激素可以减少急性发作次数。这一效应同样见于罗福斯特和长效支气管舒张剂联合应用时。尚没有关于罗福斯特与吸入糖皮质激素的比较研究。 6、甲基黄嘌呤类药物 甲基黄嘌呤类药物与长效吸入支气管舒张剂相比较，效果不好并且患者的耐受性更差，因此在患者能够获得并且负担长效吸入支气管舒张剂的情况下，不做推荐。有证据显示对于稳定期COPD患者，甲基黄嘌呤类药物与安慰剂比较，有轻微的支气管舒张作用和症状获益。 与单用沙美特罗比较，联合使用茶碱和沙美特罗可以使FEV1增加更多，并且减轻患者的气促症状。低剂量的茶碱可以减少急性发作次数但是不能够改善使用支气管舒张剂后患者的肺功
12、能。, 、COPD稳定期的其他治疗,1、新型长效支气管扩张剂以及复合制剂： 支气管扩张剂一直是治疗慢阻肺的核心药物，继GOLD 2014把两种新型长效抗胆碱能包括阿地溴铵和格隆溴铵列入慢阻肺的药物治疗表之后，GOLD 2015更新版又新增加了另外一种新型长效抗胆碱能药芜地溴铵(Umeclidinium)，推荐吸入剂量为62.5g，1次/d。Umeclidinium干粉剂(商品名Incruse)，已获得欧盟、加拿大、美国和日本等国家食品药品监督管理局(FDA)的批准用于治疗慢阻肺，可更好地改善患者肺功能，减少短效2受体激动剂的应用。 此外，关于2受体激动剂和抗胆碱能药的复合制剂，我们一直应用的是
13、短效药物沙丁胺醇/异丙托溴铵的复方制剂，而在GOLD 2015更新版首次把长效2受体激动剂(LABA)与长效抗胆碱能药(LAMA)的复合制剂(即将两种长效支气管扩张剂置于同一个吸入装置)，列入慢阻肺的药物治疗表中，包括印达特罗/格隆溴铵复合制剂(85/43g)和维兰特罗/芜地溴铵复合制剂(25/62.5 g)。,2、维生素D： 维生素D原本是人们与佝偻症抗争的发现，而近年来越来越多的证据表明，低水平的维生素D和肿瘤、糖尿病、心脏病，以及呼吸系统疾病中的肺结核、吸烟相关肺损害、儿童呼吸道感染密切相关。很多慢阻肺患者确实存在血清25-羟维生素D水平降低。Lehouck等8的研究显示，中度极重度慢阻
14、肺患者，每4周补充10万U维生素D，维持1年。对患者首次急性加重的时间、急性加重频率、肺功能、生活质量、病死率均无显著影响。GOLD 2015年更新版明确提出，目前尚没有证据显示补充维生素D会对慢阻肺急性加重产生影响；但是，该研究中30例血清25-羟维生素D水平严重降低(10g/L)的慢阻肺患者，补充维生素D后，慢阻肺急性加重率明显下降。而且该临床试验不是多中心研究，样本量不够大(182例)。因此，今后还需进一步扩大样本量，并进行亚组分析，可能会带来阳性发现。,3、他汀类降脂药： 他汀类药物独立于降脂作用之外的多效性如抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡和改善血管内皮功能等效应，近年来日益受到重视。 一项
15、纳入885例患者、45个中心的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究(STATCOPE研究)结果显示：辛伐他汀(40mg/d)口服1236个月，虽可使慢阻肺患者低密度脂蛋白和总胆固醇水平明显下降，但对急性加重频率没有影响1.36比1.39次/(人年)，P0.549。这一阴性结果也被明确写入GOLD 2015年更新版中。 4、西地那非： GOLD 2015年更新版新增一项有关西地那非的随机、双盲、安慰剂对照研究，其结果显示：对于慢阻肺合并肺动脉高压的患者，西地那非(20 mg，3次/d)，同时联合康复治疗3个月，对患者活动耐量无显著影响10。,5、无创机械通气： 对于慢阻肺并发慢性高碳酸血症的患者，有时临
16、床医师可能会推荐长期家庭无创通气。鉴于2014年发表的两项随机对照研究在健康状况和生存率方面得出不一致的结果11,12，GOLD 2015年更新版指出，目前的证据尚不足以对此项治疗制定推荐意见。 6、经支气管镜肺减容术： 随着呼吸介入技术的发展，采用支气管镜肺减容术(如活瓣、胶、弹簧圈)治疗非均质性肺气肿一度成为追逐的热点。但GOLD 2015年报告中明确提出：目前尚没有足够的证据确定支气管镜肺减容术在以肺气肿为主的慢阻肺患者中的治疗地位，无法确定其风险效益比和成本效益比。这些技术在获得更多的数据资料支持之前，不应该用于超出临床试验之外。,7、综合保健计划： GOLD 2015年报告首次提出综合保健计划(Integrate Care Program)的概念。慢阻肺是一个复杂的疾病，需要医疗保健人士的多方面密切合作和综合管理。从原则上讲，采用正式的结构式计划，明确每一个部分的职责，可以使得计划更加高效和有效。 一项对26项小型研究的Meta分析结果显示，综合保健计划虽然可更好改善慢阻肺患者的生活质量和
