glp-1智能降糖

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1、GLP-1智能降糖的因与果,维持血糖稳定性 GLP-1智能降糖机制 临床应用的疗效 总结,内容,正常机体可维持狭窄又稳定的血糖浓度,图中为正常人组的24h动态血糖谱,0:00,3:00,6:00,9:00,12:00,15:00,18:00,21:00,24:00,0,2,4,6,8,10,12,14,16,时间,血糖（mmol/L）,正常血糖范围,糖尿病酮症酸中毒,微血管病变 视网膜病变 肾脏病变 神经病变,慢性 并发症,糖尿病非酮症性高渗昏迷,糖尿病乳酸性酸中毒,急性 并发症,最常见的急性并发症 主要发生在1型糖尿病,严重急性并发症，大多发生在老年2型糖尿病,发生率不高，死亡率高 大多发生

2、在肝肾功能不全或伴缺氧性疾病患者,失调时高血糖可引起多种并发症,大血管病变 冠心病 脑血管病 外周血管病,低血糖可引发的并发症,脑部并发症 脑部血流改变，脑组织水肿(可逆性损害) 灰质部分细胞变性和点状坏死 大片脑组织坏死软化 表现为脑萎缩和痴呆，去皮质状态，甚至死亡 心脏并发症 心律加快或窦性心动过速，伴冠心病者可诱发心梗 其他并发症 Somogyi现象,胡绍文主编.实用糖尿病学(第二版).人民军医出版社.P256,治疗强度增加可逐步加重低血糖风险,0.8%,1.7%,7.9%,21.2%,32.6%,For all therapies, the significance of differ

3、ences between levels is p0.0001,Wright et al. J Diabetes Complicat 2006;20:395401 (UKPDS 73),Metformin,患者报道的低血糖事件1次/年,所有组间均有显著差异（p 0.0001),饮食控制,二甲双胍,磺脲类,基础胰岛素治疗,强化胰岛素治疗,Ca2+通道开放放大途径,KATP关闭启动途径,为维持稳定的血糖浓度，机体需要按需分泌适量的胰岛素,Henquin J., Diabetes 49:17511760, 2000,GLUT-2,KATP,Ca2,GLP-1受体,细胞外葡萄糖 浓度增高,囊泡储存库,

4、囊泡释放库,胰岛素分泌的生理机制,GLP-1以葡萄糖浓度依赖方式控制血糖,平均值 (标准误); *p0.05; 2型糖尿病患者(n=10),Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414,维持血糖稳定性 GLP-1智能降糖机制 临床应用的疗效 总结,内容,PKA是什么？,蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），又称依赖于cAMP的蛋白激酶A PKA可存在于胞质或结合在质膜、核膜和微管上 真核细胞内cAMP通过活化PKA使其底物蛋白发生磷酸化 被PKA酸化的蛋白质可以调节靶蛋白的活性 在细胞，PKA被cAMP激活后磷酸化KATP通道上的核孔蛋白Kir

5、6.2亚单位位点372（19）或224（20），关闭KATP通道,Henquin J., Diabetes 49:17511760, 2000,GLUT-2,KATP,Ca2+,GLP-1受体,PKA是GLP-1触发启动途径的关键因素,GLP-1刺激胰岛素分泌的机制,囊泡储存库,囊泡释放库,细胞外葡萄糖浓度较高时,PKA对KATP通道的作用依赖于ADP含量的变化,Light P.E. et al., 2009. Molecular Endo. 16 (9):2135-2144,PKA对KATP通道的作用,加入0.2mmolATP，无ADP，KATP通道关闭，钾离子流量少,ATP浓度不变，加入0

6、.2mmolADP， ATP/ADP， KATP通道逐渐关闭，钾离子流量减少,体外细胞试验：,ATP浓度不变，加入0.5mmolADP， ATP/ADP， KATP通道开放，钾离子流量增多,A,B,C,仅有ATP,Henquin J., Diabetes 49:17511760, 2000,GLUT-2,GLP-1受体,低血糖时，PKA不能触发启动途径，避免血糖进一步下降,低血糖时GLP-1不促进胰岛素分泌,囊泡储存库,囊泡释放库,KATP,Ca2+,细胞外葡萄糖浓度较低时,PKA作用于Ca2通道，增加Ca2浓度,GLP-1延长钙离子传导高峰时间，缩短静息时间,Gromada J. et al

7、., 1998. Pflugers Arch-Eur J Physiol, 435：583-594.,10mM 葡萄糖,GLP-1,电压（mV）,KATP电导率（nS）,钙离子通道电导率（）,胞吐,Renstrm E, et al., 1997. J Physiol (Lond) 502: 105118; Eliasson L, et al., 1997. J Physiol (Lond) 503:399412; Gromada J, et al., 1997. Pflgers Arch 434:515524,囊泡储存库,GLUT-2,GLP-1受体,释放库,PKA动员Ca2的活性，增加胰岛素

8、释放,放大途径中：PKA增强钙离子活跃性，增加准备释放库囊泡数量，触发胰岛素囊泡胞吐， 提升胰岛素浓度,Ca2+,KATP,磺脲类药与GLP-1作用途径不同，低血糖发生率高,SUR1,Kir 6.2,ATP,格列本脲,140 kD,SUR1,Ca2+,维持血糖稳定性 GLP-1智能降糖机制 临床应用的疗效 总结,内容,*,*,*,*,*,*,*,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间 (min),进餐,GLP-1 (pmol/L),正常糖耐量 糖耐量受损,平均值 标准误; n=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。 Toft-Nielsen M, et al.

9、 J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,2型糖尿病,T2D患者肠胰素轴功能下降，GLP-1水平下降,药理浓度的GLP-1可更好的恢复T2DM的胰岛素反应,生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹),药理水平 GLP-12 (15 mM 高糖钳夹),0,0,30,60,90,120,时间 (分),1000,2000,3000,4000,5000,6000,胰岛素 (pmol/L),GLP-1 (0.5 pmol/kg/min),GLP-1 (1.0 pmol/kg/min),血浆 GLP-1: 46 pM 健康人,血浆 GLP-1: 41

10、pM 2型糖尿病患者,血浆 GLP-1: 126 pM 2型糖尿病患者,Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119; Hjberg et al. Diabetologia 2009;52:197-207.,利拉鲁肽每日注射1次的人GLP-1类似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,实验表明，GLP-1类似物和天然人GLP-1同样可以和GLP-1受体特异性结合,试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉) 检测胰岛素分泌情况

11、,胰岛素分泌率 (pmol/min/kg),0,2,4,6,8,10,12,14,4,mmol/L,6,8,10,12,数据为平均值平均标准误差; 2型糖尿病患者 (n=10).,Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,单次剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性,利拉鲁肽可使细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平,葡萄糖,利拉鲁肽有效降低空腹血糖,P-值代表治疗后与基线相比的变化值具有统计学意义: *p0.0001,平均值2标准误,Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5),LEAD

12、-5: 利拉鲁肽与甘精胰岛素对比,利拉鲁肽 1.8mg,甘精胰岛素,安慰剂,时间（周）,利拉鲁肽1.8 mg,利拉鲁肽1.2 mg,Marre et al. Diabet Med 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 200

13、9;52:204655 (LEAD-5).,格列美脲,格列美脲,罗格列酮,甘精胰岛素,安慰剂,0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,联合磺脲类 (LEAD-1),联合二甲双胍 (LEAD-2),联合二甲双胍+噻唑烷二酮 (LEAD-4),联合二甲双胍+磺脲类 (LEAD-5),单药治疗 (LEAD-3),利拉鲁肽有效降低餐后血糖,PPG下降 (mmol/L),Slide No 24,利拉鲁肽稳定降低HbA1C（单纯饮食控制者，单药治疗）,平均值2标准误,Garber et al. Lancet 2009;373:473-81 (LEAD 3),HbA1C(%),利拉鲁

14、肽 1.8mg,利拉鲁肽1.2mg,格列美脲,时间（周）,P-值代表从基线起的治疗差异具有统计学意义: *p=0.0234; *p0.0001,利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌,时间 (分),对应的血糖平台水平mmol/L,胰岛素分泌率 (pmol/kg/min),1,0,0,60,120,180,240,4.3,3.7,3.0,2.3,数据为平均平均标准误差; 2型糖尿病患者 (n=11),Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128,利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌,数据为平均值 标准误 Nauck et al. Diabetes 2003

15、;52(Suppl 1):A128.,对应的血糖平台水平mmol/l,利拉鲁肽 (体重7.5 g/kg) (n=11),安慰剂 (n=11),利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1 不影响总体低血糖反调节应答,胰高糖素 (pq/ml),分钟,0,60,120,180,240,40,80,120,160,4.3,3.7,3.0,2.3,利拉鲁肽使HbA1C达标同时低血糖事件仍然较少,Gough et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A208 (764-P),格列美脲 利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽1.8mg,低血糖事件/患者-年,26周时HbA1C（LOCF),不同HbA1C控制水平时的低血糖发生率,LEAD-2、3、4：利拉鲁肽治疗的低血糖风险极低,Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32;8490 (LEAD-2