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1、Journey of innovation: 新型基础胰岛素类似物的研发进展,理想的基础胰岛素类似物研发策略 德谷胰岛素的延长作用机制 德谷胰岛素的PK/PD特点 德谷胰岛素临床研究拔萃,内容,理想的胰岛素作用曲线 模拟生理性胰岛素分泌模式,图片为示意图,当前胰岛素类似物的作用曲线,胰岛素制剂的理想作用曲线,速效胰岛素,超速效胰岛素,基础胰岛素,基础胰岛素,预混胰岛素,餐时-基础胰岛素,进展,时间,第一种诺和诺德胰岛素诞生,1923,分离胰岛素Banting & Best,1922,1973,单组份动物胰岛素制剂 (超高纯),现代胰岛素 门冬胰岛素 地特胰岛素 甘精胰岛素 双时相门冬胰岛素,1
2、990s,新一代胰岛素制剂 德谷胰岛素 德谷门冬双胰岛素 胰岛素/GLP-1,现在/不久以后,1980s,重组人胰岛素,人们从未停止对理想胰岛素的追求,超长作用时间: 在所有患者中都可以通过一天一次注射达到良好控制 平坦药代动力学曲线: 在相似的血糖控制下，更少的低血糖风险 更低血糖变异性: 更少的低血糖波谷和高血糖波峰，以及降糖效果的可预测性,理想的基础胰岛素类似物研发的主要目的,Heise T, Mathieu C. Diabetes Obes Metab 2017 Jan;19(1):3-12.,理想的基础胰岛素类似物研发策略 德谷胰岛素的延长作用机制 德谷胰岛素的PK/PD特点 德谷胰
3、岛素临床研究拔萃,内容,L-Glu,DesB30 insulin,谷氨酸连接子,DesB30,T,Des(B30) LysB29(-Glu N-hexadecandioyl) human insulin,Hexadecandioyl,脂肪酸侧链,新型基础胰岛素类似物：德谷胰岛素 设计原理，不只是改变序列,Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.,Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.,德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织, 苯酚; 锌离子 ,Jonassen I, et al. Pharm Re
4、s 2012;29:2104-14.,脂肪二酸侧链,单体,在胰岛素制剂中， 存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在, 苯酚; 锌离子 ,Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414,注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体, 苯酚; 锌离子 ,注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体, 苯酚; 锌离子 ,Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.,Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210
5、414,多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是其主要的延长作用机制,Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29(8):2104-14., 锌离子,与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。,Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414,随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出 德谷胰岛素单体，并吸收入血, 锌离子,Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.,可溶的德谷胰岛素多六聚体,体内 (猪，皮下注射),Steensgaard
6、et al. Biochemistry 2013; 52(2):295-309 Seested et al. Diabetes 2012;61(Suppl.1):A250 Insulin glargine image: NN data on file Kurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12;,电子显微镜下观察到德谷胰岛素多六聚体,理想的基础胰岛素类似物研发策略 德谷胰岛素的延长作用机制 德谷胰岛素的PK/PD特点 半衰期 稳态 作用时间 日内降糖效果分布 日间血糖变异性 德谷胰岛素临床研究拔萃,内容,德谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰
7、岛素的2倍,Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450,一项入组66例 T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。 两种胰岛素分别每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。,一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。,Heise T, et al. J Diabetes 20
8、16 Jan;8(1):132-8,在临床试验中，一天一次德谷胰岛素23天达到临床稳态：此前，其浓度逐步累积到所需浓度，此后，浓度基本维持不变,IDeg, 德谷胰岛素,Heise T, et al. Endocr Pract 2014;20:7583,每天注射胰岛素量,上次注射 遗留胰岛素量 (t1/224 h),吸收入血胰岛素量,储库胰岛素,循环中胰岛素,注射胰岛素,24小时内 胰岛素最大量,达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳态后，储库剂量改变，而循环内剂量稳定,不同剂量的德谷胰岛素达到不同浓度的稳态，浓度随剂量的增加等比例上升,Heise T, et al. Exper
9、t Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201,德谷胰岛素 0.8U/kg 德谷胰岛素 0.6U/kg 德谷胰岛素 0.4U/kg,同样给药间隔，半衰期长的药物波峰/波谷波动小,半衰期为12.5h和25小时药物同样一天一次给药，多天药物浓度变化示意图： 由图可见，半衰期25小时药物一天一次波峰/波谷波动较小。,半衰期12.5小时,半衰期25小时,血清药物浓度（%最大值）,注射天数,注射天数,Heise T, et al. Endocr Pract 2014;20:7583,稳态时，德谷胰岛素的作用持续时间超过42小时,66例T1DM患者，每天一次给药德谷胰岛
10、素（0.6 U/kg）8天，42小时正糖钳夹试验，平均和个体血糖水平,个体曲线 平均水平,Kurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12; Haahr H, Heise T.Clin Pharmacokinet 2014;53:787800.,稳态,半衰期,作用时间,日内降糖效果分布,日间血糖变异性,Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450,在T1DM和T2DM患者
11、中，德谷胰岛素时间-作用曲线平坦稳定,T1DM患者1,T2DM患者2,一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点, 德谷胰岛素剂量0.4 U/kg; 一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。 GIR, 葡萄糖输注率,T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(50：50分布),AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率; ss，稳态； AUCGIR,SS 稳态时24小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积,Heise T, et al
12、. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:94450,T1DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(25：25：25：25分布),AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率,德谷胰岛素 0.4U/kg,甘精胰岛素 0.4U/kg,占全天AUCGIR的比例 (%),占全天AUCGIR的比例 (%),Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201,0-6 6-12
13、 12-18 18-24,0-6 6-12 12-18 18-24,0-6 6-12 12-18 18-24,占全天AUCGIR的比例 (%),T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布平均 (25：25：25：25分布),德谷胰岛素 0.4U/kg,德谷胰岛素 0.6U/kg,德谷胰岛素 0.8U/kg,Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450,时间间隔（小时）,时间间隔（小时）,时间间隔（小时）,德谷胰岛素降糖效果的日间血糖变异性仅为甘精胰岛素的1/4,时间间隔（小时),AUCGIR日间变异性(变异系数 %),CV, 变异系数
14、Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012 ;14(9):859-64.,作用时间,日内降糖效果分布,日间血糖变异性,稳态,半衰期,理想的基础胰岛素类似物的研发策略 德谷胰岛素的延长作用机制 德谷胰岛素的PK/PD特点 德谷胰岛素临床研究拔萃 BEGIN研究 SWITCH1/2研究 EU-TREAT研究,内容,德谷胰岛素的全球3期临床研发项目BEGIN项目 是一项真正的全球之旅,BEGIN,SWITCH1/2,EU-TREAT,40 个国家/地区,德谷胰岛素3期临床研究项目概览,Phase 3a,Phase 3b,BB Basalbolus, n=1006
15、,ONCE LONG Basal start, n=1030,BB T1 LONG Basalbolus, n=629,FLEX T1 Basalbolus, n=493,EARLY Basal start, n=458,LOW VOLUME U200 basal start, n=460,ONCE ASIA Basal start, n=435,FLEX BOT, n=687,BB T1 Basalbolus, n=456,vs. 地特胰岛素,vs. DPP-4 抑制剂,和,T1DM,vs. 甘精胰岛素,T2DM,SWITCH 1 Basal switch, n=501,Exercise s
16、tudy n=40,YOUNG 1 Basalbolus, n=350,ONCE SIMPLE USE Basal start, n=222 Simple vs. step-wise,Flexibility and simple titration in Japan, n=458,SWITCH 2 Basal switch, n=721,HIGH DOSE IDeg U200 vs. IGlar, n=145,VICTOZA ADD-ON BOT, n=413,COMPARE BOT, n=373 IDeg U100 vs. U200,DEVOTE Cardiovascular outcomes study,ADD-ON TO GLP-1 BOT, n=346,德谷胰岛素 + 利拉鲁肽,对照组,T1DM,T2DM,vs. 德谷胰岛素*,ONCE Basal start, n=833,*
