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1、Programming of Host Metabolism by the Gut Microbiota,综述内容,前言 人体肠道内藏着一个与人类宿主共同进化的复 杂生态系统肠道微生物区系。细菌组成人体肠 道微生物区系的绝大部分，但也存在古细菌、病毒 和原生动物。 肠道微生物组，也就是肠道微生物的共同基因 组，编码了至少超过我们基因组的150倍的基因， 这些都很好的表明了肠道微生物区系在人体健康上 的潜在影响。,相关介绍,宿主对微生物定植的反应,一、人体肠道微生物区系的组成,人体肠道微生物区系对饮食结构的改变是具有 活力和敏感的。胎儿在子宫内是无菌的，出生时会 迅速定植环境中的细菌。人体最初的
2、微生物区系低 多样性，之后会变得更多样性。 一些研究已经证明了，炎性肠道疾病患者的肠 道微生物区系的多样性降低。,一、人体肠道微生物区系的组成,消极选择机制： 如饮食对于肠道微生物区系的形成是一个重要因素。 宿主的免疫系统通过杀死特定的细菌群体，也可能改变 肠道微生物群落。,积极选择机制： 可能是宿主的因素，允许特定的细菌粘附。 例如上皮细胞的糖脂或宿主粘液中的特定聚糖。,成人微生物区系,人体肠道微生物区系的组成,二、宿主对微生物定植的反应,早期肠道对微生物定植反应的研究大多都是从动物模 型中获得。无菌小鼠有细长和更薄的肠绒毛，然而，细长的 绒毛结构更容易受到感染，因此，一个正常肠道微生物区系
3、 定植后,绒毛缩短变粗,细胞的组成明显改变。 此外，肠道的定植也促进小肠免疫细胞的补充和肠道相 关淋巴组织的形成。更重要的是，最近研究已经证实，先天 免疫和适应性免疫系统互相补充来维持宿主和微生物区系的 共生。,定义,微生物定植： 各种微生物经常从不同环境落到人体，并能在一定部位定居和不断生长、繁殖后代的现象。,三、肠道微生物区系的代谢功能,肠道微生物区系处在饮食和宿主基因组之间的交叉点，因此其对食物的加工和制造，为宿主提供了营养物质具有重要意义。此外，肠道微生物区系也可能影响药物代谢，是一种重要的外源化合物“解毒剂”。一些研究表明无菌状态相似热量摄入限制，抑制形成肥胖。而抑制饮食引起的肥胖取
4、决于特定饮食微生物区系的相互作用。,肥胖与肠道微生物区系,肠道微生物区系可能是调节肥胖的一种环境因素，这个发现促使了 研究去测试肠道微生物区系在肥胖个体中是否改变。一些研究显示：,一、肥胖个体中的微生物区系,许多研究也证明了健康的个体与肠道微生物的多样性和普拉梭 菌数量的提高有关。,二、宏基因组与肥胖,宏基因组，是指特定环境中全部微小生物遗传物质的总 和。 在肥胖人的微生物组中，增加了有利于能量提取和那些 参与降解碳水化合物的基因，这使从富含碳水化合物饮食中 获取营养物的能力和短链脂肪酸的生成增加，短链脂肪酸可 用作糖异生作用和脂肪生成的底物。 宏基因组的研究还需要去证明，在肥胖和2型糖尿病人
5、 中微生物组是怎样改变的。,肥胖与肠道微生物区系,肠道微生物与代谢性疾病,一、肠道微生物区系参与其他代谢性疾病,肥胖个体中肠道微生物区系促进了肥胖的发病机制，而肥胖与一些综合征有关，例如血脂异常、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压和心血管疾病。因此，肠道微生物区系也可能参与了其他代谢性疾病。一些研究显示了，肠道微生物区系可能与一些代谢性疾病有关。,一、肠道微生物区系参与其他代谢性疾病,糖尿病,与变形菌的增加和厚壁菌门的减少有关，尤其与梭状芽孢杆菌类的减少有关。在2型糖尿病病人中微生物区系的改变可能促进了病情的恶化。,动脉粥样硬化,一些研究显示，在口腔或肠道中的微生物区系可能转运到动脉粥样硬化斑块中
6、，从而促进了炎症，这可能增加了斑块破裂的风险。,胆固醇代谢,与血清胆固醇水平相关的特定细菌表明，肠道微生物区系可能调节胆固醇代谢，影响宿主的脂质代谢。,二、肠道微生物区系促进代谢性疾病的机制,与人体的其他器官相比，肠道微生物区系是一个有活力 的“器官”，对于饮食的改变，它可迅速改变其细胞组成和 基因转录网络。最近数据显示，肠道微生物区系和热量密度 之间具有相互的影响。,肠道微生物区系,热量密度,影响,调节,二、肠道微生物区系促进代谢性疾病的机制,肠道微生物区系通过几个途径促进肥胖： 1、肠道微生物的存在由一个尚不明确的机制，促进了 小肠中葡萄糖摄取的增加，从而增加脂肪生成。 2、肠道微生物区系
7、抑制了肠道血管生成素样蛋白4 （Angptl4)的表达，导致甘油三酯在脂肪组织中储存。,三、肠道微生物区系与炎症, 新陈代谢与炎症是紧密相关的，肠道微生物区系通过促 进低级的代谢炎症，促进了代谢异常。 巨噬细胞在脂肪组织中进行噬菌作用，激活Toll样受 体4促进了炎症，降低了胰岛素敏感度。 一些研究结果表明，肠道微生物区系通过影响饮食中能 量吸收能力和调节代谢，和/或调节炎症信号转导途径，能 直接促进宿主的新陈代谢。,四、肠内分泌功能的调节, 在远端肠道中纤维素发酵产生短链脂肪酸，其在肠道中 通过G-偶联受体GPR41和GPR43，具有重要的信号功能。肠 道分泌细胞表达短链脂肪酸受体GPR41
8、,它们的功能可能因此 受到肠道微生物区系发酵能力的调节。GPR43受体是肠道中 炎症反应的一种调节剂，研究发现，Gpr43缺陷型小鼠对饮 食引起的肥胖有抵抗作用。,四、肠内分泌功能的调节, 胆汁酸的代谢，肠道微生物区系对胆汁酸的降解结合、 脱氢和脱羟基有重要作用，会导致次级胆汁酸和增加这些 信号分子的化学多样性。结肠中微生物区系将胆酸生成石 胆酸，激活了G-偶联受体TGR5（也称为GPBAR1、M-BAR和 BG37)，增加了代谢率和能量的消耗。最近的数据证明了， 结肠中的L-细胞也表达TGR5，在L-细胞中激活TGR5会诱导 肠促胰岛素GLP-1的分泌，促进提高肥胖小鼠的胰腺功能和 糖代谢。
9、 因此，个体宏基因组的不同导致产生短链脂肪酸和石 胆酸的能力不同，从而有GLP-1水平和糖耐量的不同。,五、肠道微生物区系影响代谢编程吗？,对于2型糖尿病和胰岛素抵抗，肠道微生物区系促进了 疾病的发展，但肠道微生物区系又显示出预防1型糖尿病。 研究表明，肠道微生物区系首先影响的不是免疫系统， 而是可能改变代谢环境，然后对免疫系统产生深远的影响， 在怀孕期间和幼儿时期，肠道微生物组成的调节能提供一个 新的治疗方法来预防或治疗疾病。,结论与展望,鉴于测序的成本正在迅速下降，所以主要的挑战是数据 的分析，而不是数据的产生。代谢组是指某一生物或细胞在 一特定生理时期内所有的低分子量代谢产物。从肥胖病人或 糖尿病病人和健康对照组中，移植代谢组到转基因的无菌小 鼠中，这可能会提供确定肠道微生物区系是怎样引起代谢性 疾病的。早期生活中的代谢组以及区域代谢组的详细研究， 对于去确定是否能重新编程是必须的。这可能会提供一个新 的治疗方法来预防或治疗疾病。,Thank You!,
