药典-指导原则

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1、9 0 1 1药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则中 国 药 典2015年版 是为制订药品的有效期提供依据。供 试 品 3批 ，市 售 包 装 ， 在 温 度 2 5 C 士 21、相 对 湿 度 60 % 士 1 0 %的 条 件 下 放 置 1 2 个月，或 在 温度 3 0 C 士 2 C 、相 对 湿 度 65% 士 5%的条件下 放 置 1 2 个 月 ，这 是 从 我 国 南 方 与 北 方 气 候 的 差 异 考 虑 的 ， 至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。每 3个月取样 一次，分 别 于 0个 月 、3个 月 、6 个 月 、9个 月 、1 2 个月取 样 ，

2、按稳定性重点考察项目进行检测。1 2 个 月 以 后 ，仍需 继续考察，分 别 于 1 8 个 月 、2 4个 月 、3 6个月取样进行检 测 。将 结 果 与0个月比较以确定药品的有效期。由于实测数 据的分散性，一般 应 按 9 5%可 信 限 进 行 统 计 分 析 ，得出合 理的有效期。如 3批统计分析结果差别较小，则取其平均值 为有效期限。若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表 明很稳定的药品，不作统计分析。 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6 C 土2 C 的 条件下放置1 2 个 月 ，按上述时间要求进行检测，1 2 个月以 后 ，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的

3、有效期。 对 于 包 装 在 半 透 性 容 器 中 的 药 物 制 剂 ，则应在温度 2 5 C 土2 C 、相 对 湿 度 40 % 5%，或 3 0 C 士2 C 、相对湿度 3 5%士5%的条件进行试验，至于上述两种条件选择哪一种 由研究者确定。 此 外 ，有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中 的稳定性。 稳定性重点考察项目 原料药物及主要剂型的重点考察项目见附表，表中未列 人的考察项目及剂型，可根据剂型及品种的特点制订。 附表原料药物及制剂稳定性重点考察项目参考表 剂型稳定性重点考察项目剂型稳定性重点考察项目 原料药 性 状 、熔 点 、含 量 、有关 物 质 、吸湿性以及根据

4、口服乳剂性状、含量 、分层现象、有关物质 品种性质选定的考察项目 口服混悬剂性 状、含 量 、沉降体积比、有关物质、再分散性 片剂 性 状 、含 量、有 关 物 质 、崩解时限或 溶出度或释散剂性 状 、含量 、粒度 、有关物质、外观均匀度 放度 气雾剂 递送剂量均一性、微 粒 子 剂 量、有 关 物 质 、每瓶总 胶囊剂 性 状 、含 量 、有 关 物 质 、崩解时限或 溶出度或释 揿 次 、喷出总量、喷射速率 放度、水 分，软胶囊要检查内容物有无沉淀 吸入制剂递送剂量均一性、微细粒子剂量 注射剂 性状 、含 量 、p H值 、可见异物、不溶性微粒、有 关 物质，应考察无菌 喷雾剂 每瓶总吸

5、次、每喷喷量、每喷主药含 量、递送速率 和递送总量、微细粒子剂量 栓剂 软膏剂 性 状 、含 量 、融变时限、有关物质 性 状 、均勻性、含 量、粒 度、有关物质 颗粒剂 性 状 、含 量 、粒 度 、有关物质、溶化性或溶出度或 释放度 乳裔剂 糊剂 性状、均勻性、含量、粒度、有关物质、分层现象 性 状 、均匀性、含 量、粒 度 、有关物质 贴 剂 （ 透 皮贴剂） 性 状 、含 量 、有关物质、释放度、黏附力 凝胶剂 性 状 、均 勻 性 、含 量 、有 关 物 质 、粒 度 ，乳胶剂冲洗剂、洗性 状 、含 量 、有 关 物 质 、分 层 现 象 （ 乳 状 型 ） 、分 应检查分层现象剂

6、、灌肠剂散 性 （ 混悬型） ，冲洗剂应考察无菌 如为溶液，应考察性状、可见异物、含量、p H值 、 搽剂 、涂性状、含 量 、有 关 物 质 、分 层 现 象 （ 乳 状 型 ） 、分 眼用制剂有关物质；如为混悬液，还 应考察粒度、再 分散 性；剂 、涂膜剂 散 性 （ 痕悬型） ，涂膜剂还应考察成膜性 洗眼剂还应考察无菌；眼丸剂应考察粒度与无菌 耳用制剂 性 状 、含 量、有 关物质，耳用散剂 、喷雾剂与半固 丸剂性 状 、含 量 、有关物质、溶散时限 体制剂分别按相关剂型要求检査 糖浆剂性状、含量、澄淸度、相对密度、有关物质、p H值 鼻用制剂 性 状 、p H值 、含 量 、有 关 物

7、 质 ，鼻 用 散 剂 、喷雾 1 = 1服溶液剂性 状 、含 量、澄清度、有关物质 剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检査 注 ：有 关 物 质 （ 含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化，如有可能应说明有关物质中何者为原料中 的中间体，何者为降解产物，稳定性试验重点考察降解产物。 9 0 1 1药物制剂人体生物利用度和 生物等效性试验指导原则 生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收 后 ，在作用部位可利用的速度和程度，通常用血桨浓度- 时 间曲线来评估。口服固体制剂的生物利用度数据提供了该制 剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收 进人系统循

8、环的相对分数的估计。此 外 ，生物利用度试验提 供关于分布和消除、食 物 对 药 物 吸 收 的 影 响 、剂量比例关 系 、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学的线性等其 他有用的药动学信息。 如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学 可 替代，并且 它们在相 同 摩 尔剂 量下 给药 后 ，生物利用度 356 歌渝公 l 郁蓄o u r y a o c o m 中国药典2015年版9 0 1 1药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则 ( 速度和程度） 落 在预 定的可 接 受 限 度内 ，则被认为生物等 效 。设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当， 即两种制剂具

9、有相似的安全 和有效性。 在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药 品的相对生物利用度，根据选定的药动学参数和预设的接受 限 ，对两者的生物等效性做出判定。血浆浓度- 时间曲线下 面 积 AUC反映暴露的程度，最 大 血 浆 浓 度 c m a x ，以及达到 最 大 血 浆 浓 度 的 时 间 是 受 到 吸 收 速 度 影 响 的 参 数 。 本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设 计、实施和评价的相关要求，也讨论使用体外试验代替体内 试验的可能性。 1 .普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价 1 .1范围 本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验 的设计、实施

10、和评价的要求。 生物等效性是仿制药品申请的基础。建立生物等效性的 目的是证明仿制药品和一个参比药品生物等效，以桥接与参 比药品相关的临床前试验和临床试验。仿制药品应当与参比 药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并 且其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证 明。一个活性物质不同的盐、异构体混合物或络合物，被认 为是相同的活性物质，除非它们在安全性或有效性方面的性 质差异显著。此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学 形式相同。 本指导原则的范围仅限于化学药物。对于比较生物药物 和参比药品的推荐方法参见关于生物药品的指导原则。虽然 生物等效的概念可能被用于中药，但本指导原

11、则给出的基本 原则不适用于活性组分没有被明确定义的中药。 在不能用药物浓度证明生物等效性的情况下，少数例外 可能需要药效动力学或临床终点试验。这种情况可参照治疗 领域的专门指南。 1 .2试验设计 试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、药 动学性质和组成的比例，因此必须说明相应的理由o特别是 可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态试验、 需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的生物豁免。 设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制剂 的影响。 标准设计 如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的单 剂量交叉试验。应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足 以确保在所有受试者

12、第二周期开始时药物浓度低于生物分析 定量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰期。 备选设计 在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善，可 以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常长的药物 采用平行试验，以及对药动学性质高度变异的药物采用多次 给药试验。 当 由 于 耐 受 性 原 因 不 能 在 健 康 受 试 者 进 行 单 量 试 验 ， 并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患者进行 多剂量试验。 1 .3参比药品和受试药品 参比药品 必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上市 授权或特别批准进口，具有全面的资料。申请者应该对参比 药品的选择说明理由。 对于仿

13、制药品申请，受试药品通常与可从市场获得的参 比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型时，如果 能在市场上获得，推荐使用该药品最初批准的剂型（ 它被用 于临床药效学和安全性试验) 作为参比药品。 选择用于生物等效性试验的参比药品应该基于含量分析 和溶出度数据，这是申请者的责任。除非另外说明理由，用 于受试药品的批号的测得含量不应与使用的参比药品相差 5%以上。 受试药品 试 验用的受 试药 品应 具有 对 将 上 市 药 品 的代表性 ，例 如 ，对于全身作用的口服固体制剂： ( 1 ) 受试药品应来自一个不少于生产 规 模 1 /1 0 的批次， 或 1 0 0 0 0 0 单位 ，两者中

14、选更多的，除非另外说明理由。 ( 2 ) 使用的生产批次应该确实保证产品和过程在工业规 模可行。在生产批次规模小于1 0 0 0 0 0 单位 时，需要整个生 产批次的样品供抽样用。 ( 3 ) 对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的 特点和说明，如溶出度。 ( 4) 为支持申请，应该从额外的预备性试验或整个生产 批次的产品取样，与生物等效性试验的受试批次的样品比 较 ，并在采用合适的溶出度检验条件时，应显示相似的体外 溶出曲线。 对其他全身作用的普通药物剂型，应该类似地论证受试 药品批次的代表性。 试验药品的包装 应该对每位受试者和每个周期分别包装参比药品和受试 药品 ，在它们被运往试

15、验地点之前或在试验地点进行包装。 包装（ 包括标签） 应 按 照 GMP规定进行 应 当能 够清楚地鉴 别对每位受试者在每个试验周期给予的药品。 1 .4受试者 受试者数目 应该根据适当的样本量计算法，确定包括在试验中的受 试者数目。在一项生物等效性试验中，可评价的受试者数目 不 应 少 于 1 8 名 。 受试者选择 应该根据能够检测药品间差异的目标，选择用于生物等 效性试验的受试者群体。为了减少与药品间差异无关的变 异 ，试验通常应在健康志愿者进行，除非药物对健康人有安 357 歌渝公 l 郁蓄o u r y a o c o m 9 0 1 1药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

16、中 国 药 典2015年版 全性担忧，使试验存在伦理学问题。健康志愿者体内模型在 大多数情况下足以检测制剂的差别，并允许将结果外推到参 比药品被批准治疗的群体（ 老 年人 、儿 童 、肾或肝功能受损 患者等） 。 应在试验计划中清楚列出人选和排除标准。受试者不应 小 于 1 8 岁 ，体重指数一般在1 9 2 6k g /m2 。 应该通过临床实验室检查、病史和体检，筛査受试者根 据药物的治疗类别和安全模式，可能在试验开始之前、过程 中和完成后进行特殊的医学检查和预防。受试者可以是任何 性 别 ，但应该考虑可能怀孕妇女的风险。受试者最好为非吸 烟者，无酗酒和药物滥用史。出于安全性和药动学理由，可 以考虑受试者的酶表型或基因 型 。 在平行试验设计中，用药组之间在所有已知可能影响活 性物质药动学的因素都应该具有可比性（ 如年 龄 、体 重 、性 别 、种族、吸烟、快/ 慢代谢类型） 。这是此类试验给出有效 结果的基本前提。 如果考察的活性物质巳知有副作用，且认为药理学效应 或风险对健康志愿者不可接受，则须用患者取代，并在