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1、制药企业生产环境在线监测系统,目录,公司简介 颗粒的定义及危害 激光粒子计数器 洁净室颗粒检测法规 日常检测方式 连续监测系统布点及配件 系统监控软件LMS Pharma Edition 公司业绩,“产品+定制” 相结合的开发模式保护企业投资,软件平台技术为系统集成提供高集成性、扩展性,个性化的信息化 建设策略确保系统的实用性,丰富的制药企业非现场 实时管控信息化建设经验 保证产品质量,创新,高效,专业,合作,源于维远的信息化 技术及产品,为企业提供 完善的信息化方案,维远泰克公司,LightHouse公司,Lighthouse Worldwide Solutions 提供涵盖几乎所有污染控制
2、系列解决方案(包括空气微粒计数，液体微粒计数，空气分子污染，静电控制，温湿度，总有机碳监测等)。这些解决方案现今被广泛应用在制药，半导体，数据存储，生物技术，航天，防御和汽车喷涂等领域中；,目录,公司简介 颗粒的定义及危害 激光粒子计数器 洁净室颗粒检测法规 日常检测方式 连续监测系统布点及配件 系统监控软件LMS Pharma Edition 公司业绩,颗粒对工艺流程起负作用 改变化学成分 影响稳定性 影响纯度 影响安全 影响可靠性 污染影响工艺流程的”良品率” 增加生产成本 增加保养或维修费用 增加持有成本 减少了重要设备的投资回报率 “最坏结果” 设备没到使用寿命就坏了 病人生病或死亡,
3、药品，生物制品 注射剂中颗粒造成血管堵塞 注射剂中微生物造成人体感染 医疗器械 器械内医疗涂层粘附性差有可能会造成管路阻塞 医用和照相用胶卷 颗粒污染会影响影像完全恢复,我们为何关注颗粒计数?,活体颗粒计数 可被培养 将成长为”群体” 需要最适宜的生长媒质 需要充分的孵化 可计数为 群体-构成单位 活体单位,非活体颗粒计数 包括所有类型的物质 固体颗粒 纤维 微生物 皮肤脱落物,空气颗粒监测,颗粒大小,Human hair头发: 75 -100 m,Visible可见物: 35 - 50 m,Bacteria细菌: 2 to 8 m,面包霉,颗粒大小,0.5 m,Virus病毒: 0.001
4、m,Bacteria 细菌,Pencil cells铅笔沫,空气中颗粒的分布,20m = 重力因素起主导作用 0.1m = 静电吸引和发散起主导作用,目录,公司简介 颗粒的定义及危害 激光粒子计数器 洁净室颗粒检测法规 日常检测方式 连续监测系统布点及配件 系统监控软件LMS Pharma Edition 公司业绩,激光粒子计数器,采集、计数、数据显示同步显示 用激光技术来逐个识别颗粒大小 广泛在空气、液体及真空环境下 3种类型：光阻法、光散射法、凝聚核法,侦测范围,光散射法颗粒计数仪,在所有的颗粒计数系统中包含三个基本元素 传感器 传感器利用激光散射原理探测颗粒数 进样系统 样品通过真空泵抽
5、取被传送到传感器 计数电路系统 颗粒被计数并在显数屏或软件中显示,Sensor传感器,Counter计数器,Pump泵,Output输出,光散射计数仪典型构成,光散射计数仪工作原理,Laser 激光,Detector 光感器,Mirror,Particle 颗粒,Light Trap 光阻器,高能量的激光二极管 稳定的光学系统 经过了耐久性测试 确认了激光的使用寿命 经过加速老化试验表明，仪器至少可以使用10年以上,Accelerated Tests at 75 Degrees Celsius and Full Power,颗粒大小,颗粒越大，输出脉冲就越大,目录,公司简介 颗粒的定义及危害
6、激光粒子计数器 洁净室颗粒检测法规 日常检测方式 连续监测系统布点及配件 系统监控软件LMS Pharma Edition 公司业绩,洁净室空气颗粒监测的标准,制药厂的药品无菌化生产 FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing 无菌药品生产的无菌处理 EU GMP Annex I Manufacture of Sterile Medicinal Products 无菌药品的生产 中国2010GMP征求意见稿,首次公布时间1987年6月 新版本公布：2004年9月 公布的数据要求公制
7、化 立方英尺-立方米 1个立方米=35.31立方英尺 涉及ISO 14644-1 FED209E百级ISO 5级 针对0.5um限制颗粒数量3520个/立方米,FDA工业指导意见,主要关注潜在的产品暴露区，定义2个区域 Critical (similar to Grade A) 关键区 Controlled (similar to Grade C or D support areas)受控区 监控0.5微米 采样点位置 “Not more than 1 foot away from the work site, within the airflow, and during filling/cl
8、osing operations” 在气流中和罐装区离工作区域不能大于1英尺,FDA的工业指导意见,Contains Nonbinding Recommendations Air in the immediate proximity of exposed sterilized containers/closures and filling/closing operations would be of appropriate particle quality when it has a per-cubic-meter particle count of no more than 3520 in
9、a size range of 0.5 m and larger when counted at representative locations normally not more than 1 foot away from the work site, within the airflow, and during filling/closing operations. This level of air cleanliness is also known as Class 100 (ISO 5). We recommend that measurements to confirm air
10、cleanliness in critical areas be taken at sites where there is most potential risk to the exposed sterilized product, containers, and closures. The particle counting probe should be placed in an orientation demonstrated to obtain a meaningful sample. Regular monitoring should be performed during eac
11、h production shift. We recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system. These systems are capable of collecting more comprehensive data and are generally less invasive than portable particle counters. From Section IV. Buildings and Facilities, Sub-part A, Critical Ar
12、ea Class 100 (ISO 5),“Nonviable particle monitoring with a remote counting system is generally less invasive than the use of portable counting units and provides the most comprehensive data.” 通常使用远地安装计数系统监测颗粒通常比使用便携式颗粒计数器少侵入流程,且提供最全面的数据,FDA的工业指导意见,EU GMP Annex I,优质生产的指导 无菌产品的生产 2003年9月生效 关注无菌区域的颗粒测试
13、 干涉性 过滤器的有效性 这是个诊断工具 5微米的采样 5微米可以被看作一个对于有机生命体和规范的指导性问题 理论上，在合适的过程环境中应该不会出现5微米的颗粒 会被偶然性的监测到 趋势需要被调查,修正了A区和B区的5微米限制 提到了在A区和B区的连续监测 介绍了日常测试必须采满1个立方米,From EU Annex 1 “The guidance has been reviewed in the light of the international standard EN/ISO 14644-1 and amended in the interests of harmonisation bu
14、t taking into account specific concerns unique to the production of sterile medicinal products.”指导意见参考了ISO14644，规定了无菌产品的关注点,2003年9月EU附录1的改动,EU GMP附录1中对于连续监测的描述,“A continuous measurement system should be used for monitoring the concentration of particles in the grade A zone, and is recommended for th
15、e surrounding grade B areas.” 在A区监测颗粒浓度应当使用一个连续测量的系统,而且建议包围A区的B区也是这样做.,EUGMP 2003年的修改,Limits at 5 microns for Class A and B A区B区的5微米限制 0 per cubic meter 1 per cubic meter允许1个/立方米,EU附录1摘要,Note: Revision of EU Annex 1 is in process; final draft not until late 2007 注释：EU附录1对于过程的规定，在2007年最终定稿 Proposed m
16、inor revisions of the EU Annex 1 have evolved into a major review and potential revision of the entire annex. 对于EU附录1的细微修正提议最终发展成为一个大的讨论，有可能对整个附录进行修改,2008年 EUGMP 的最新改动,2008年2月14日，欧盟药典委员会对2003年版EU GMP Annex 1 的争议部分重新进行了讨论，并修改了要求,2008年版ISO与EUGMP的区别,It should be noted that this follows the sampling guidelines of EN ISO 14644-1. For Grade A, the airborne particle classification is *ISO 4.8 and is dictated by the limit for particles 5.0m, which is 20 particles
