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1、免疫抑制治疗患者感染的治疗,北京协和医院 感染科 范洪伟,免疫缺陷与感染类型的关系,获得性免疫缺陷的常见原因,免疫缺陷与致病菌,BMT&HSCT 实体器官 肿瘤化疗 糖皮质激素和免疫抑制治疗 强的松：超过20mg/日，30 天 强的松：总量超过700mg HIV/AIDS,Human Cytomegalovirus 线状双链DNA病毒，属于疱疹病毒。,HCMV特点（一）,传播途径人与人之间密切接触、器官移植、输血、母婴垂直传播。 人群中感染率高。,HCMV特点（二）,一旦感染，将无法从体内清除。 免疫功能正常长期潜伏在体内骨髓祖细胞、内皮细胞及单核细胞 。 免疫功能缺陷活跃复制，导致疾病。,H
2、CMV活动性感染的发病机制,机体免疫功能缺陷 防御机制丧失 病毒活跃复制 发病,继发免疫功能缺陷的原因,感染性因素（如HIV/AIDS） 医源性因素（如大剂量激素、化疗、免疫抑制剂等） 器官移植 其它：肿瘤性疾病、自身免疫性疾病等,移植后活动性HCMV感染发生情况（无预防给药时）,CMV infection,CMV感染的临床表现,先天感染宫内发育迟缓、智力、听力、共济障碍等 后天感染无症状、很轻微 IM 病毒血症（发热等） 靶器官受累,正常眼底,HCMV视网膜炎眼底改变,CMV感染对宿主的影响,病毒血症：炎性反应。 器官受累表现：肝脏、肺脏、胃肠道、肾脏、视网膜等。 移植器官功能不全：（急性排
3、异反应）。 加重免疫抑制：增加患真菌、PCP等机会感染性疾病。 致动脉粥样硬化、致癌、致畸、致DM等。,HCMV感染的实验室诊断方法,病毒培养分离 活检组织的病理学检查 血清学检查(敏感性50-90%，特异性70-90%) 白细胞PP65抗原血症检测(敏感性80-100%，特异性77-95%) 分子生物学方法检测病毒核酸成分等,HCMV病的治疗,综合治疗措施 原发病的治疗 抗病毒药物治疗 免疫调节治疗 并发症治疗,抗病毒药物治疗,Induction phase（诱导治疗） 大剂量，迅速抑制病毒复制。 Maintenance phase（维持治疗） 小剂量维持防止疾病进展及CMV再次活动。,移植
4、后HCMV病的治疗方案,PCP 病原学,1900年，由Antonio Carini发现; 卡氏肺孢子虫的分类有争议：既往把它列为原生动物门、单孢子虫纲、弓形虫目。近年认为它是一种不典型的真菌，属子囊菌纲 ; 广泛存在于自然界,PCP 发病机制和病理改变,在机体免疫功能缺陷或低下时，处于潜伏状态的肺孢子菌大量繁殖，导致肺泡毛细血管通透性增加，肺泡上皮I型细胞脱落，使肺泡的表面活性物质减少，肺的顺应性降低，弥漫功能受损。 有证据表明PCP的肺脏损害是由机体的炎症反应所致，而与病原体本身无关。,PCP 临床表现,慢性或亚急性起病较急; 主要症状:发热(高热少见)、干咳、气促、紫绀，可有呼吸衰竭; 体
5、格检查: 肺部阳性体征少，或可闻及少量散在的干湿罗音，体征与疾病症状的严重程度往往不成比例，此为该病的典型临床特点; 血气分析有明显的低氧血症; X线检查:双侧间质弥漫性网格状、条索状或斑点颗粒状阴影，自肺门向外扩散.,PCP -诊断方法: 病原体检查,标本：痰液：痰液检查方便安全而且无损伤，易于被病人接受，但除了继发艾滋病外，病人很少产生痰液，而且检出率低仅30%，支气管肺泡灌洗液（BALF）和经支气管肺活检：此方法敏感率较高，可达7998%。经皮肤肺穿刺活检或开胸肺组织活检 染色方法：六胺银染色法：为检查包囊的最好方法，该方法的缺点是操作复杂且费时。姬姆萨染色：该方法简单，敏感性也较低，检
6、测痰液标本的敏感性为和67%，特异性100%。免疫荧光法 敏感性高，缺点是存在假阳性。,PCP 治疗,病原治疗 复方新诺明（SMZTMP）：首选药物。剂量TMP每日20mg/kg，SMZ每日100mg/kg分4次口服，疗程23周。 喷他脒：剂量每天34mg/kg，一般在12小时内缓慢静点，每日一次，疗程1021天。 克林霉素伯氨喹：剂量前者为600900mg口服或静注，68小时一次；后者为1530mg，每日一次口服，3周为一疗程。 卡泊芬净：70mg 第一天，50mg/日。,PCP 治疗,肾上腺皮质激素： 指征: 中重度PCP病人PaO27080mmHg或肺泡动脉血氧分压差35mmHg; 使用
7、时机: 抗PCP治疗开始同时或72小时内; 剂量: 强的松40mg bid 口服5天, 改20mg bid 口服5天, 改20mg qd口服至抗PCP结束 .,侵袭性曲霉菌感染常见感染部位,(n=595),骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染发病率,骨髓移植患者的念珠菌感染发病率为10-25%* 不同基础疾患下侵袭性曲霉病的发病率*： 基础疾患 发病率范围 (%) 异基因造血干细胞移植 4-9 自体造血干细胞移植 0.5-6 肺 心脏移植 19-26 肝移植 1.5-10 肾移植 0.5-10,*Rossetti, F.,et al.Fungal liver infection in marrow
8、transplant recipients:Prevalence at autopsy, predisposing factors, and clinical features.Clin.Infect.Dis.20:801,1995. *Denning Clin Infect Dis 2001 26 pp781-805,骨髓移植受体 侵袭性曲霉菌感染-病程,一项6年研究结果显示,从移植到侵袭性曲霉菌病感染的平均时间是从16天到96天 肺是最常见的感染部位,尤其是首发部位,临床常见的曲霉菌感染 肺曲霉菌病,最常见,占所有病例的80%-90% 平均粗计死亡率50%(心脏移植)至93%(肝移植) 急
9、性侵袭性肺曲霉菌病 最严重免疫功能受损者疾病进展非常迅速,从症状出现到死亡仅7-14天 25%-33%的急性侵袭性肺曲霉菌病患者无初期症状,当疾病开始进展时才出现特异性临床表现 慢性侵袭性肺曲霉菌病 发病率低于急性侵袭性肺曲霉菌病,常与一些能够降低免疫功能的基础疾病有关,侵袭性肺部真菌感染的宿主因素,外周血中性粒细胞减少,中性粒细胞计数 10 d 体温38或10d) 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗 有侵袭性真菌感染病史 AIDS 存在GVHD的症状和体征 持续应用类固醇激素3周以上 有慢性基础疾病,或外伤、手术后长期住ICU,长期使用机械通气,体内留置导管,全胃肠外营养和长期使用广
10、谱抗生素治疗,侵袭性肺部真菌感染的临床特征,主要特征 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为:早期出现胸膜下密度增高的结节实变影,数天后病灶周围可出现晕轮征,约1015d后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为:两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症 次要特征 肺部感染的症状和体征 影像学出现新的肺部浸润影 持续发热96 h,经积极的抗菌治疗无效,侵袭性肺部真菌感染的微生物学依据,合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌) 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培
11、养新生隐球菌阳性 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体 GM试验阳性(2次) G试验阳性(2次) 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性,侵袭性肺部真菌感染的诊断,确诊 1项宿主因素 主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项)微生物学(1项)或组织病理学依据 临床诊断 1项宿主因素 主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项)微生物学(1项) 拟诊 1项宿主因素 主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项),免疫低下患者感染的治疗原则,早期诊断，早期诊断直接影响感染的预后；早期诊断依赖于仔细的临床观察。 早期免疫重建，因为最终机体清除病原体是依靠自身的免疫系统，早期恢复机体的免疫功能对
12、于有明确诱因的免疫功能低下的感染者来说，有着非常重要的意义。 期留取病原学标本，为以后抗微生物药物以及可能要面临的治疗方案的调整打下坚实的基础。 期治疗，在留取病原学标本后，就开始经验性治疗。,作用强，根据病人的临床表现和病情的严重程度，推测可能的病原体，并在同类药物中选用作用强、疗效确切的药物，希望能在感染的早期尽快控制病情，即使不能控制病情，也可以为以后治疗方案的调整提供充分依据。 广谱，应尽可能覆盖所有可能的病原体，剂量大，疗程长。 联合应用，由于混合感染比较多，有时需要多种抗感染药物联合应用。,免疫低下患者感染的治疗原则,免疫抑制患者感染的病原学诊断,病原的分离(血、痰、尿、脓液等) 抗原检测(EBV、CMV等) 抗体检测 涂片 病理/组织培养,重视病原学诊断，多学科合作,免疫功能低下宿主感染的预防措施,改善宿主的免疫功能 治疗基础疾病 改善营养、蛋白质、维生素和热量的摄入 疫苗：流感、肺炎球菌等 免疫调节剂：IVIG、G-CSF/GM-CSF 最大限度地减少侵袭性操作，仔细观察身体内的各种导管,降低获得病原体的机会 洗手、清洁患者的皮肤 食物、水灭菌，避免接触鲜花 居家 空气层流 其它感染控制措施 减少细菌定植 不吸收的口服抗生素、抗真菌药物或消毒剂 可吸收的抗生素 选择性抑制消化道细菌 全身抗生素预防 局部或全身预防真菌 阿昔洛韦预防播散性HSV感染等,
