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1、第 九 章 正交试验设计,试验设计是指对试验事先作出周密的设想与合理安排，以便达到预期的目的，在医药科研与药物生产中会遇到大量多因素水平的试验，如果试验设计得不好，纵然做了大量的试验，也得不到可靠的结论；反之试验设计得科学合理，就能以较少的试验次数，得到较满意的结果，收到事半功倍的效果。 正交表-“均衡搭配”，优选出代表性较强的少量试验。,第一节 基本概念第二节 用正交表安排试验第三节 多指标试验第四节 有交互作用的试验设计第五节 试验结果的方差分析,第一节 基本概念,L4(23),L9(34),二、交互作用,在多因素试验中，不仅各因素单独对指标起作用，有时还可能存在因素之间的联合作用，这种联
2、合作用称为交互作用。 例1 为提高中药注射液有效成分的含量，对沉降时是否加乙醇和是否调pH进行考察，在其他条件完全相同的情况下，安排了4组试验，如下,在试验中，因素间总存在着或大或小的交互作用。但并非对所有的交互作用都要考察，要像确定试验因素那样，根据专业知识和经验认真分析，对那些影响甚微的交互作用，尽量略去，以便较少试验次数。我们把两个因素（如A、B和C）间的交互作用称为二级交互作用，记为ABC，二级或二级以上的交互作用称为高级交互作用。一般来说，大部分高级交互作用都是可以忽略的。,第二节 用正交表安排试验,对于一项研究，首先应根据试验目的拟出要考察的试验因素和水平，确定试验指标，然后进行试
3、验设计。本节将通过一些实例介绍正交试验设计的方法。,2.1 二水平试验,例1 为提高穿心莲内酯的提取收率，根据实践经验，对工艺中四个因素各取两个水平进行考察，其因素水平如下,全面试验法 24=16，56=15625（42年）简单比较法,上述两种方法，各有其长，也各有所短，而能取其长补短的理想方法是正交试验法。这种方法虽然只做了全面试验的一部分，但由于正交表的正交性，使得所挑选出的这部分试验，各因素水平的搭配均衡分散、整齐可比。通过这部分代表性极强的试验，可以起到全面试验剖析事务内部规律的作用，所得结论比较可靠。,一、选表选用合适的正交表是正交试验中首先考虑的问题。1.根据水平数确定选表类型。2
4、.根据自由度原则确定表的大小。（1）正交表的自由度f表=试验次数-1；表中每列的自由度f列=该列水平数-1；（2）因素A的自由度fA=A的水平数-1；试验总自由度f试等于要考察的因素自由度的总和。选表时首先计算f试，然后在相应水平的正交表中选取满足f试f表的最小正交表。,二、表头设计表头是指正交表第一行的“列号”。表头设计就是把所要考察的因素安排到各列上。在交互作用可以忽略时，只需要把因素逐个安排在所选表的任意列上。,三、安排试验对做过表头设计的正交表，不考虑未安排因素的空列；把放有因素的列中数字1、2分别换成该因素相应的水平，就得到试验计划表。,2.2 三水平试验,在不考虑交互作用时，三水平
5、的试验设计方法与二水平基本相同。例2 为提高烘制麸葛根的质量，以葛根黄酮含量为指标，对烘制温度、烘制时间和用麸量三个因素进行了考察。,（1）选表：这是一个三因素三水平的试验，f试=fA+fB+fC=（3-1）3=6。在三水平表中选用f表为8的L9(34) 比较合适。（2）表头设计：在L9(34) 中，f列=3-1=2，本例f因=2，所以每列可容纳一个因素。把A、B、C三个因素依次放在表中的任三列上（3）安排试验：把第1、2、3列中的数字1、2、3分别换成该因素的相应水平，就得到试验计划表,2.3 不等水平试验,在医药科研和生产实践中，常会遇到因素的水平数不相等的情况。对于不等水平的正交试验，下
6、面介绍两种方法。一、直接套表法,L8（4X24）,二、逆水平法,做法：重复某个已选定的水平或新加估计有意义的水平。,2.4 试验结果的直观分析,正交试验结果的分析，要解决如下三个问题：一是确定因素各水平的优劣；二是分析因素的主次；三是确定最佳试验方案,一、分析水平的优劣首先从8次试验的结果出发，综合出能反映各水平作用大小的客观数据，然后进行比较。例如：要确定因素A的两个水平是A1好还是A2好，可在8次试验中找出A1出现的试验（1-4号），以这些试验结果的平均值代表A1的收率，记为A，即 同样算出A2条件下的5-8号试验结果的平均值A，用以代表A2的收率,二、分析因素的主次一个因素对试验结果影响
7、大，通常称它为主要因素。所谓影响大，是指这因素的不同水平对应的平均收率的差异大。反之，一个因素对试验结果影响小，便称它为次要因素，即这个因素的不同水平所对应的平均收率的差异小，差异大小用极差R来表示。 主 次 C B D A,三、确定最佳工艺条件在交互作用可以忽略时，把各主要因素的最优水平组合起来，次要因素可视生产条件任取一水平，就是较佳工艺条件。 A1B1C2D2,第三节 多指标试验,3.1 综合加权评分法,综合加权评分法的基本思想是：兼顾各项指标，综合起来评出分数，以各号试验得分的多少评价试验结果的好坏，即化多指标为单指标进行分析。其做法可先把各号试验的每个指标分别转换为分数，然后根据各项
8、指标的重要程度，综合加权评分。例1 为研究中药丸剂溶散度的最佳工艺，根据实践经验，拟定出试验因素水平,根据本例研究目的，指标溶散度（y1）要比菌检（y2）重要。权重系数宜分别取为0.6和0.4.为在统一标准下加权评分，分别把两项最好的指标都定为100分，具体做法如下：把溶散度转化为分数。溶散度越小越好，把结果最好的第3号试验定为100分，宜用公式y1=140-y1，把各号试验的溶散度转化为分数。把菌检转化为分数加权求和。根据确定的权重，对两个单项分数加权求和。y=0.6y1+0.4y2，求出各号试验的综合评分。,3.2 综合平衡法,综合平衡法，采用先分析后综合的方法，即先分别对每项指标进行分析
9、，然后把各项指标分析的结果进行综合平衡，最后归纳出结论。溶散度分析。 A1B3D3C？菌检分析。 C1A1B?D？综合平衡分析。 A1B3C1D3,第四节 有交互作用的试验设计,因素间的交互作用存在与否是客观的，它不随人们的主观意志为转移。哪些重要，哪些可以忽略？有的凭经验可以说清楚，有的则不然。对于那些说不清楚的交互作用，应该通过试验考察。,例1 提取穿心莲内脂的实验中，如果除考察A、B、C、D四个因素外，还要考察交互作用AB、AC及BC（凭经验知D与A、B、C不存在交互作用），此时试验如何设计？,1. 选表 对于交互作用的试验，每个交互作用都应看成一个因素，作表头设计时，也和因素一样将其放
10、在列上。选表时f试应等于各因素的自由度与交互作用自由度之和。而任两因素交互作用的自由度规定为该俩因素自由度的乘积。,2. 表头设计 对有交互作用的试验，作表头设计时因素不能任意安排，必须利用交互作用表把因素和要考察的交互作用安放在适当的列上，不能使不同的因素或交互作用同处一列，以免造成混杂。设计时，一般应先安排涉及交互作用多的因素，然后安排涉及交互作用少的，最后安排不涉及交互作用。,3. 安排试验 表头设计好后，试验方案则与以前完全一样，仅把排有因素A、B、C、D的列取出，组成试验方案。,4. 结果分析 分析方法与以前相同。首先探讨直观分析法，由表中末行极差看出，AC及BC的R值较小，说明这两
11、个交互作用都很小，可以认为是误差引起的，不妨忽略不计（忽略多少方差分析中讨论） 刚分析了各因素对收率的单独作用作了分析，得到的方案是A1B1C2D2，这里由于AB的R值很大，表明A和B的交互作用很大，甚至超过A、B的单独作用，这时必须考虑A和B水平的最优搭配。,比较A、B各水平的4种搭配，以A2B1的平均收率最高，于是，应把原来选取的方案改为A2B1C2D2.这个方案在所安排的8次试验中是没有的，这说明用正交表安排试验，虽然只做了全面试验的一部分，但也不会漏掉好的试验条件，由于这个方案没有做过试验，可安排几次试验加以验证。,第五节 试验结果的方差分析,正交试验结果的分析方法有两种：一种是前面介
12、绍的直观分析法。其优点是简单、直观，但不能估计误差，无法知道分析的精度。另一种是方差分析法。其基本思想是把由于因素（含交互作用）水平变化所引起试验结果的差异与试验误差分开，如果某因素水平的变化所引起试验结果的变动与试验误差相差不大，则可认为该因素对试验结果的影响不显著；反之，就可判断该因素对试验结果有显著影响。,5.1 无重复试验的方差分析,例1 复方丹参注射液的试制 临床用复方丹参汤（丹参、葛根、桑寄生、黄精、首乌和甘草）治疗冠心病有明显疗效，为将其改制成注射液，需考虑一下问题：组方是否合理，能否减少几味药？用水煎煮好，还是用乙醇渗滤好？用调pH除杂好，还是用明胶除杂好？需不需加吐温-80助
13、溶？,为解决这些问题，归纳出如下试验因素水平表,根据资料，还需考察交互作用CE试验指标：兼顾冠脉血流量和毒性两项指标评出分数。,8次试验结果参差不齐，参差不齐的程度可用其离差平方和来衡量。另一方面，考虑到引起各次试验结果差异的原因：一是由于各因素水平变化造成；二是试验误差的存在，即SS总=SS因+SSe,根据方差分析的思想，首先需要计算出这些离均差平方和，然后进行显著性检验，具体步骤如下：,8,yi=61.6,一、计算离差平方和（1）总离差平方和为不失一般性，假设共做n次试验，每次试验结果为yi（i=1，2，n），则总离差平方和为 SS总= （yi-y）= yi2CT 其中CT=1/n*（ y
14、i）2 自由度 f总=n-1SS总反应了n次试验结果的总差异。如本例 CT=61.62/8=474.32； SS总=110.1 ； f总=8-1 =7,（2）各因素（含交互作用）的离差平方和 SS1（SSA）=4(1-y)2+4(1-y)2 化简后得SS1（SSA）=(21+21)/4-CT SS1（SSA）=(21-21)2/8 （适用于二水平） SSj=(21+21+21+) /nj-CT（二水平以上的水平） （nj为第j列水平重复数）,（3）误差的离差平方和 计算误差离差平方和，只需把所有空白列的离差平方和 相加，其自由度也应把这些空白列的自由度相加。 SSe=SS7= fe=,根据方差分析的原理应有 SS总= SSA+SSB+SSC+SSD+SSE+SSCXE+SSe在计算中，有时非空白列的离差平方和比误差的离差平方和还要小，这表明该因素或交互作用对试验结果没有影响或影响甚微，可以认为该列的离差平方和主要是试验误差引起的，为了提高分析精度，常把它们合并在误差离差平方和中一起作为试验误差，相应自由度也应合并在一起。如本例 SSe=SSA+SSE+SS7 （fe=3）,
