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1、黄志军 中南大学湘雅三医院临床药理中心 中南大学湘雅三医院药物临床试验机构,药物临床试验与GCP,March 13, 2015,蝴蝶效应,VS,长沙 匹兹堡,2013，UPMC排名全美第十佳医院 2014，UPMC排名全美第十二佳医院,丙肝新药索非布韦片（Sovaldi） FDA批准的2013年最为重磅的药物 单片1000美元，12周的疗程，总费用12万美金,创新是人类进步的动力 真金白银,几个基本概念,什么是新药？ 药物临床试验的目的？ 什么是GCP? 中国和欧美的差距在哪里？,药物临床试验的数据记录和质量控制,March 13, 2015,中美新药审批的对比,美国FDA 2012财年共批准
2、了35个新药（最近10年平均每年批准26个） 中国2012年受理新注册申请8880个，批准新药421个，批准临床试验703项 E药脸谱网，丁香园 临床试验的高标准和高额费用 是制约新药研发的瓶颈之一,2010-2014年中国化药新药申报受理情况,2010-2014年中国化药新药批准上市数量,一个新药上市失败的原因,数据记录和质量控制是决定 药物临床试验成败的最后屏障,Viagra起死回生,1991年4月，心血管“新药”Sildenafil临床研究宣告失败,1998年3月，Viagra获得美国FDA的上市许可 一个失败的“新药”通过严谨的数据记录和质量控制起死回,Iressa力挽狂澜,期临床研究
3、-ISELC（IRESSA Survival Evaluation in Lung Cancer）结果却表明：无论对腺癌患者，还是对其他类型肺癌患者，吉非替尼与安慰剂相比未能延长生存期,Iressa力挽狂澜,良好的数据记录拯救了Iressa，亚组分析发现：亚裔人群中，女性、不吸烟的NSCLC患者接受吉非替尼治疗的疗效较好 Iressa(Gefitinib)成为第一个获准上市治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向药物,数据记录的作用,记录是安全性、有效性的评价和报告依据, 也是遵循GCP的证据, 只有存在记录: 才能证明相关行为发生过； 才能在发生任何问题时追根溯源； 才能证明试验是严格按
4、照GCP、有关法规、SOP及试验方案进行的。,No document is nothing 没有记录就没有发生,数据的要求,试验方案原始记录CRF数据库 -统计报告-总结报告 一致性 准确性 什么是原始记录？ 电子病历、日记卡是不是原始记录？,某高血压新药研究中，原始文件有： 知情同意书 患者病历 血压记录 检查报告：实验室及ECG报告 药物标签收集表 ABPM报告及患者日记,GCP中关于数据记录的内容（一）,第二十七条 研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表 “真实、准确”的概念 “完整”的定义 多久算“及时” “合法”指的是什么法律,GCP中关于数据记录的内容
5、（二）,第四十九条 临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位 常见的问题（检验科误差、标本溶血、月经干扰、姓名拼写错误）,GCP中关于数据记录的内容（三）,第五十三条 数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。用适当的程序保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。,GCP中关于数据记录的内容（四）,第六十六条 多中心试验的计划和组织实施要考虑以下各点：
6、 （八）数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序； CRF表做3联还是2联？组长单位要不要保留一联CRF表？,ICH-GCP关于数据记录的内容（一）,研究者应当保证给申办者的病历报告表和所有需要的报告中的数据的准确性、完整性、易辨性和及时性 GCP中来自源文件的数据应当与源文件一致，如由不一致应作出解释 研究者/研究机构应当按实施临床试验的基本文件所述和适用管理要求保存试验文件。研究者/研究机构应当采取措施防止这些文件的以外或过早破坏,ICH-GCP关于数据记录的内容（二）,GCP中数据的任何改变或变更，应当注明日期、姓名首字母和说明（如有必要），并应当使原来的记录依然可
7、见（即应保留核查痕迹）；这同样适用于文字和电子的改变或更正 申办者应当向研究者和/或研究者指定的代表提供关于进行这种更正的指南。申办者应当有书面的程序以保证在CRF中由申办者指定的代表作出的改变或更正是有记录的、有必要的，并得到研究者的认可。研究者应当保留改变和更正的记录,基本文件应当保留到最后批准在一个ICH地区上市后至少2年，和直到最后在一个ICH地区没有未决的或仍在考虑的上市应用，或试验用药品的临床研究正式停止后至少已过去2年。但是，如果适用的管理要求需要或申办者签署的协议需要，这些文件应当被保存更长时间。申办者有责任统制研究者/研究机构，到什么时候这些文件不必再保存 根据监察员、稽查员
8、、IRB/IEC或管理当局的要求，研究者/研究机构应当提供他们查阅所需的与试验有关的全部记录。,ICH-GCP关于数据记录的内容（三）,数据记录检查时的常见问题,几点区别： 违规与不规范的区别 造假与不严谨的区别 未做与不完整的区别 组织与个人行为区别,12 July 2019,29,举 例,书面记录与实际操作不一致： 2011年2月19日共有47位受试者随访，中心实验室检查申请单上记录：该天随访的受试者，按照受试者筛选号的大小来抽血，时间从7:30开始每隔一分钟采集一个受试者的样本 但在询问PI本中心实际如何操作时，PI答复：按照受试者先到先抽血的顺序操作，并不是让受试者排队等候按照筛选号的
9、大小来进行抽血 所以实际操作与书面记录出现不一致现象，导致中心实验室检查申请单上的时间记录毫无依据,临床批件和伦理批件,注册管理办法规定：必须在批准临床后3年内启动临床试验，否则批件自行废止 临床试验启动的标志可以是获得伦理批件和第一例受试者入组，对此SFDA无明确规定 伦理委员会参加成员必须符合SOP，性别搭配合理，医药专业为主，必须有法律人士和外单位人员参加 组长单位伦理委员会负责对试验方案、知情同意书进行审评，各参加单位伦理委员会负责对各自研究者资质，研究条件进行把关 伦理审查文件版本必须与临床试验实际使用一致,GCP核查存在主要数据问题,无原始病历或原始病历中无记录（缺或不全） 检验结
10、果不能溯源（检验数据、心电图、X光片、CT、动态血压） 无统计计划书和统计报告或数据管理无序 知情同意书缺失或签署存在问题,12 July 2019,32,原始资料核查问题举例,门诊病历记录不足以支持入组标准： 入组标准要求：体重保持相对稳定(在筛选前至少3个月内体重变化不大于10%) ， 但筛选期门诊病历中仅记录受试者体重“78.4kg”，不足以支持该入组标准 CRF中数据在门诊病历中不能溯源： 二甲双胍用药开始日期为“UK Nov 2009”，但在筛选期门诊病历中仅记录有“长期二甲双胍治疗”，二甲双胍用药开始年月在门诊病历中不能溯源,知情同意书,知情同意书丢失或不完整，且无合理解释 未签署
11、知情同意书就进行研究，或先纳入、后签署 应用错误或非母语的知情同意书版本或其内容不合乎要求 未按伦理委员会的要求修改知情同意书 受试者/研究者未签署日期，研究者代签日期 受试者与研究者笔迹相同或多位受试者笔迹一致 未提供副本给受试者 知情同意书要印刷三联吗？,原始病历,不能提供住院病历 住院病历中无任何与药物临床试验有关的记录或记录不全 -无知情同意的描述 -无用药处方及起止日期 -无不良事件观察及记录 门诊受试者无门诊记录 医疗器械研究也需要原始病历,依据原始文件 及时、完整、准确 清晰、易认、采用黑色圆珠笔 注意：逻辑性 (不良事件&合并用药) 多选挑一(是&否) 不可空格,CRF表的填写
12、,更改有原始数据支持 在错误上划横杠、旁加正确内容 研究者签署姓名和日期 监查员确保CRF与原始资料相一致,CRF表的更正,常见错误：涂黑、画圈、刮擦或涂改后不签名或不注明日期等,检查结果溯源,检验报告溯源 住院病历中未查见原始报告单 检验室未查见书面或电子文档 检验室书面文档极不规范（废纸记录，无关记录纸背面潦草记录、记录不完整） 检验报告复印件缺页眉（无姓名、时间、机印改为手写） 时序性不一致或多处涂改 检验单连号 大量检验单不粘贴或无序粘贴“混水摸鱼”,检查结果溯源,心电图结果溯源 未保存图谱，解释结果正常故未保留或图谱全给受试者。 部分图谱缺患者姓名、检查时间及结果分析。 图谱文字本为
13、机打，但裁减后改为手写。 胃镜检查无原始报告单,无药物管理相关记录或记录不完整 试验用药接收、发放、回收数量不符 药物分发不当 回收药品数量异常 接收药物不核对或不登记厂家、批号、效期 试验用药检验报告所检批号非临床用药批号 药物储存不当 过期药物仍用于临床试验 试验结束后在试验中心仍查见试验用药,药物管理,不良事件记录,原始病历中无AE记录 AE未记录于CRF中（转氨酶异常、异常心电图记为正常、无缘无故的病例脱落） 原始病历和CRF记录不符 日记卡记录的AE未在CRF或/和原始病历中记录 不按规定报告SAE（24h 报告制度）,新的挑战,电子病历的使用 生物标记物的运送、检测资质 国际多中心
14、研究的话语权 ,案例分析,一项为期一年的药物临床试验正在进行，试验阶段包括筛选期、开放治疗期、随机双盲治疗期。研究团队包括PI（主要研究者）、1位CRC（研究协调员）和3位研究医生，CRC被授权了管理试验文件、管理试验药物、协助研究者报告AE/SAE等职责。,研究医生A想更多地了解试验药物的信息，CRC应该将以下哪个文件提供给他？ A 试验方案 B 知情同意书 C 研究计划 D 研究者手册,药物临床试验的质量控制,新药临床试验质量的重要性,质 量,信 誉,品 牌,效 益,没有了“1”，后面的“0”就不存在什么意义了,新药临床试验必须实施质量控制,临床试验特别是多中心临床试验是一个复杂过程，其质
15、量控制是临床试验结果可靠的保证； 申办者、研究者甚至监督管理者只注重提供药品和研究经费以及资料总结两个方面，缺乏临床试验过程中的质量控制和监督，这是我国临床试验难以与国际接轨的重要原因之一。,临床试验质量控制的定义,（Clinical Trail Quality Control) 系指用以保证新药临床试验质量符合要求、达到研究目标、遵循GCP规范的的技术规程,质量保证系统和质量控制,质量保证系统,质控,稽查,SOP,GCP第27条规定：“申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。 ”,质量保证： 所有那些计划性和系统性行为的措施，以保证临床试验的开展符合
16、GCP和有关法规,质量控制： 质量保证系统中，为达到临床试验某一质量要求所采取的具体操作操作技术合实施的行为,新药临床试验质量控制遵循原则,应遵循三个基本原则: 伦理原则 科学原则（统计学、随机、盲法） 法律、法规,GCP中关于质量控制的内容（一）,第二条 药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告,GCP中关于质量控制的内容（二）,第二十八条 研究者应接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量 第三十九条 申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量,GCP中关于质量控制的内容（三）,第六十一条 申办者及研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施 第六十二条 临床试验中有关所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，以保证
