《药物分析 教学课件 ppt 作者 周宁波 李玉杰 主编第五章 芳酸及其酯类药物的分析》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物分析 教学课件 ppt 作者 周宁波 李玉杰 主编第五章 芳酸及其酯类药物的分析（47页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第五章 芳酸及其酯类药物的分析,（一）典型药物,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第一节 典型药物的分类与性质,一、苯甲酸类,苯甲酸 丙磺舒 甲芬那酸,（二）主要性质 本类药物因分子结构中，羧基直接与苯环相连，因此具有较强的酸性，可用于含量测定。 本类药物结构中的苯环及其取代基，具有特征的紫外和红外吸收光谱，可用于鉴别和含量测定。 苯甲酸溶解后以氢氧化钠溶液调节成的中性溶液与三氯化铁试剂反应，可生成赭色沉淀；含硫的丙磺舒受热可分解成亚硫酸盐等均可用于本类药物的鉴别。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第一节 典型药物的分类与性质,一、苯甲酸类,（一）典型药物,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第一节
2、 典型药物的分类与性质,二、水杨酸类,水杨酸 阿司匹林 二氟尼柳,（一）典型药物,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第一节 典型药物的分类与性质,二、水杨酸类,对氨基水杨酸钠 双水杨酯 贝诺酯,（二）主要性质 本类药物的基本结构为邻羟基苯甲酸。由于羧基邻位的羟基取代，能与羧基形成分子内氢键，增强羧基中氧氢键的极性，使其酸性增强。因此水杨酸的酸性（pKa=2.95）比苯甲酸（pKa=4.26）强。邻位羟基如被酯化，则酸性下降。 对氨基水杨酸钠结构中含有游离芳伯氨基，可采用亚硝酸钠滴定法测定含量。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第一节 典型药物的分类与性质,二、水杨酸类,（二）主要性质 贝诺酯无游
3、离羧基，但其取代苯环在紫外区有特征吸收可用于含量测定；其结构中有乙酰化的芳伯氨基，经酸水解后可显芳香第一胺的鉴别反应。 由于邻位的羟基取代，使本类药物在弱酸性溶液中可与三价铁离子生成紫色配位化合物，为本类药物的特征鉴别反应；亦可用于水杨酸酯类药物中游离水杨酸的检查。 水杨酸酯类结构易于水解，生成游离水杨酸。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第一节 典型药物的分类与性质,二、水杨酸类,（一）典型药物,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第一节 典型药物的分类与性质,三、其它芳酸类,布洛芬 氯贝丁酯,1. 水杨酸及其盐类在中性或弱酸性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成紫色配位化合物。,第五章 芳酸及其
4、酯类药物的分析,第二节 鉴别试验,一、与铁盐的反应,该反应适宜的pH值为46，在强酸性溶液中此配位化合物可分解。,2. 苯甲酸盐的中性或碱性溶液，与三氯化铁试液可生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴别试验,一、与铁盐的反应,3. 丙磺舒加少量氢氧化钠试液生成钠盐溶解后(pH约5.06.0)，与三氯化铁试液反应，生成米黄色沉淀，产物的结构式为：,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴别试验,一、与铁盐的反应,4. 布洛芬的无水乙醇溶液，加入高氯酸羟胺的无水乙醇试液及N,N-双环己基羧二亚胺（DDC）的无水乙醇溶液，混合，在温水中加热20min，冷却后加高
5、氯酸铁的无水乙醇溶液，呈紫色。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴别试验,一、与铁盐的反应,5. 氯贝丁酯的乙醚溶液数滴，加盐酸羟胺的乙醇饱和溶液与氢氧化钾的乙醇饱和溶液各23滴，水浴加热约2min，冷却，加稀盐酸使呈酸性，加1%三氯化铁溶液12滴，显紫色。其反应产物为羟肟酸铁配位化合物。该反应多用于羧酸及其酯类的鉴别。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴别试验,一、与铁盐的反应,贝诺酯具有潜在的芳伯氨基，加酸水解后产生游离芳伯胺基结构，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成重氮盐，再与碱性-萘酚偶合生成橙红色沉淀。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴别试验,
6、二、重氮化-偶合反应,三、氧化反应,甲芬那酸的硫酸溶液，加热后显黄色，并有绿色荧光；与重铬酸钾试液反应，呈深蓝色，随即变为棕绿色。,1. 阿司匹林与碳酸钠试液加热水解，得水杨酸钠及醋酸钠，加过量稀硫酸酸化后，生成白色水杨酸沉淀，并产生醋酸的臭气；分离的沉淀物可溶于醋酸铵试液中，于100105干燥后，熔点为156161。 2. 双水杨酯与氢氧化钠试液煮沸，水解生成水杨酸盐，对水杨酸盐的鉴别反应呈阳性。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴别试验,四、水解反应,1. 苯甲酸盐可产生苯甲酸，苯甲酸受热后可升华，此性质可用于鉴别。如苯甲酸钠置于干燥试管中，加少量硫酸，加热（不炭化），试管壁上可观
7、察到白色升华物。 2. 含硫的药物可分解后鉴别。如丙磺舒高温加热时，可产生二氧化硫的特殊臭味；与氢氧化钠共熔融，可分解生成亚硫酸钠，经硝酸氧化成硫酸盐，显硫酸盐反应。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴别试验,五、分解产物的反应,中国药典采用紫外分光光度法鉴别本类的药物有：丙磺舒 、布洛芬 、贝诺酯 、甲芬那酸 、氯贝丁酯 、二氟尼柳 等。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴别试验,六、紫外分光光度法,中国药典采用红外分光光度法鉴别苯甲酸、丙磺舒、甲芬那酸、水杨酸、阿司匹林、二氟尼柳、对氨基水杨酸钠、贝诺酯以及布洛芬和氯贝丁酯。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴别试验
8、,七、红外分光光度法,苯甲酸的红外吸收图谱（溴化钾压片）,药物制剂中由于有大量的辅料存在，常对原料药所采用的某些鉴别方法产生一定的干扰，可采用色谱法分离后进行鉴别。薄层色谱法（TLC）设备简单，操作方便，故较为常用。中国药典采用TLC法鉴别二氟尼柳胶囊，,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴别试验,八、薄层色谱法,当含量测定项下采用高效液相色谱法（HPLC）时，可直接使用含量测定项下记录的色谱图进行鉴别。中国药典鉴别阿司匹林肠溶胶囊与泡腾片的方法如下： 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴别试
9、验,九、高效液相色谱法,（一）合成工艺,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,一、阿司匹林中特殊杂质的检查,（二）检查 1. 溶液的澄清度 检查碳酸钠试液中的不溶物。此类不溶性杂质包括未反应的酚类，或水杨酸精制时温度过高，发生脱羧副反应而生成的苯酚，以及合成工艺中由其它副反应生成的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。这些杂质均不溶于碳酸钠试液，而阿司匹林可溶于碳酸钠试液中。利用杂质与阿司匹林在碳酸钠试液中的溶解性差异控制限量。 具体方法 取本品0.50g，加温热至约45的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,一、阿司匹
10、林中特殊杂质的检查,（二）检查 2. 水杨酸 生产过程和贮藏过程中均可能引入杂质水杨酸，由于水杨酸分子中的酚羟基在空气中容易被氧化生成一系列对人体有害的醌式结构的有色杂质，因此在所有能引入水杨酸杂质的药物及制剂，游离水杨酸都是必须检查的项目。 中国药典（2005年版）采用比色法和高效液相色谱法检查游离水杨酸。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,一、阿司匹林中特殊杂质的检查,（一）合成工艺与间氨基酚的产生 对氨基水杨酸钠的合成工艺有很多，其中以间氨基酚为原料的生产工艺最为常见。因此在成品中可能含有未反应完全的原料，另外，对氨基水杨酸钠不稳定，在潮湿的环境中，暴露日光或受热时容
11、易脱羧生成间氨基酚。间氨基酚在体内可致癌，因此对氨基水杨酸钠中需要对间氨基酚这一特殊杂质进行检查。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查,（二）双相滴定法及其原理 利用间氨基酚易溶于乙醚而对氨基水杨酸钠不溶于乙醚的特性，用乙醚提取后，在提取液中加入适量水和指示剂后，用盐酸滴定液滴定，生成的间氨基酚盐酸盐不溶于乙醚层，以消耗一定量盐酸滴定液来控制其限量。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查,（三）高效液相色谱法 在此方法中，选用氢氧化四丁基铵为离子对试剂，同时采用磷酸盐缓冲体系，检测波长为2
12、54nm。 反相离子对色谱法是指在采用反相分配色谱进行分离可能离解生成有机离子的有机化合物时，在流动相或者在样品中加入与有机离子带相反电荷的有机物，使其与待分析的有机离子形成离子对然后进行分析，从而调整色谱保留行为，提高样品保留值和色谱峰的对称性。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查,（一）合成工艺,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,三、二氟尼柳中特殊杂质的检查,（二）有关物质检查 由于二氟尼柳有多条合成路线，因此可能存在多种合成中间体及副产物，且结构与性质相差较大，单一的检测方法难以完全检出有关物质。因此中国药典采用T
13、LC（正相）和反相HPLC法，以自身对照法检查有关物质A和B。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,三、二氟尼柳中特殊杂质的检查,（一）合成工艺,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,四、甲芬那酸中特殊杂质的检查,1. 由于合成工艺中使用铜作催化剂，因此中国药典规定检查铜，采用原子吸收分光光度法。,2.有关物质的检查 中国药典采用高效液相色谱法测定。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,四、甲芬那酸中特殊杂质的检查,（一）合成工艺,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查,（二）对氯酚的检查GC 取本
14、品10.0g ，加氢氧化钠试液20ml，振摇提取，分取下层液，用水5ml 振摇洗涤后，留作挥发性物质检查用。上述水洗液并入碱性提取液中，用三氯甲烷振摇洗涤2次，每次5ml，弃去三氯甲烷液，加稀盐酸使成酸性，用三氯甲烷提取2次，每次5ml ，合并三氯甲烷提取液，并加三氯甲烷稀释成10ml，作为供试品溶液；另取0.0025对氯酚的三氯甲烷溶液作为对照品溶液。照气相色谱法，用2m玻璃色谱柱，以甲基硅橡胶为固定液，涂布浓度为5，在柱温160测定。含对氯酚不得过0.0025。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查,（一）直接滴定法 本类药物的游离羧基有较强酸
15、性，因此可用碱滴定液直接滴定。 中国药典采用直接滴定法对苯甲酸、丙磺舒、水杨酸、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬和阿司匹林原料药的含量进行测定。 滴定应该在不断振摇下快速进行，否则会因碱局部浓度过大引起阿司匹林水解，温度控制在040之间为宜。 本法缺乏专属性，易受水杨酸及醋酸的干扰，因此不宜用于水杨酸含量较高样品的测定。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法,（二）水解后剩余滴定法 利用阿司匹林在碱性溶液中易于水解的特性，加入定量过量的氢氧化钠滴定液，加热使其酯键水解，剩余氢氧化钠滴定液用硫酸滴定液返滴定。 碱液在受热时易吸收二氧化碳，用酸返滴定时，酸滴定液的消耗将减少，使得测定结果偏高，故需在相同条件下用空白试验校正。,第五章 芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法,（三）两步滴定法 1. 阿司匹林片含量测定 因为片剂中除加入了少量的酒石酸或枸橼酸作稳定剂外，制剂工艺中又有可能产生水杨酸与醋酸。因此不能直接采用氢氧化钠滴定法或水解后剩余滴定法测定，而需要首先中和供试品中共存的各种酸（同时中和了阿司匹林的游离羧基），然后再照“水解后剩余滴定法”测定。因本法分两步进行，所
