《药剂学 教学课件 ppt 作者 常忆凌 主编 第21章药物新剂型第三节》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药剂学 教学课件 ppt 作者 常忆凌 主编 第21章药物新剂型第三节（46页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第三节,靶向制剂,一、靶向制剂的概念,(一) 靶向制剂的定义 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system ,TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。,总体来说，靶向制剂可以提高药物制剂的药效，降低毒副作用，提高药品的安全性、有效性、可靠性。具体地说，靶向制剂可以解决药物在其他制剂给药时可能遇到的问题：如在药剂学方面提高药物制剂稳定性和增加溶解度；生物药剂学方面可改善药物的吸收或增强生物稳定性，避免药物受体内酶或pH值的影响等；药物动力学方面延长半衰期和提高药物特异性和组织选择性；提高药物临床应
2、用的治疗指数(药物中毒剂量和治疗剂量之比)。,(二)靶向制剂的分类 药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的特定部位。 从方法上讲，靶向制剂可分为以下三类：,（1）被动靶向制剂 也称自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布主要取决于微粒的粒径大小。通常粒径在2.510m 时，大部分积集于巨噬细胞。小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200400 nm 的纳米粒（包括纳米球与纳米囊）集中于肝后
3、迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 除粒径外，微粒表面性质对分布也起着重要作用。带负电的微粒静注后易为肝的单核-巨噬细胞系统滞留而靶向于肝，带正电荷的微粒易被肺的毛细血管截留而浓集于肺。,（2）主动靶向制剂 系用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。如载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，而能避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；也可
4、将药物修饰成前体药物，即能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用。如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径47 m )截留，通常粒径不应大于4m。,（3）物理化学靶向制剂 系指应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区；或使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的局部作用下，使热敏感制剂在靶区释药；或利用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使药物在特定的pH靶区内释药。用栓塞制剂阻断靶区的血供和营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用，也可属于物理化学靶向。,靶向制剂不仅要
5、求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。,二、被动靶向制剂 被动靶向制剂系利用药物载体（即将药物导向特定部位的生理惰性载体），使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。这类靶向制剂主要有乳剂、脂质体、微球、纳米囊和纳米球等。,（一）乳剂 乳剂的靶向性的特点在于它对淋巴的亲和性。油状药物或亲脂性药物制成O/W型乳剂及O/W/O型复乳静脉注射后，油滴经巨噬细胞吞噬后在肝、脾、肾中高度浓集，油滴中溶解的药物在这些脏器中蓄积也高。水
6、溶性药物制成W/O型乳剂及W/O/W复乳经肌内或皮下注射后易浓集于淋巴系统。,1脂质体的组成与结构 脂质体是由磷脂、胆固醇为膜材以及相关附加剂组成的双分子层结构，类似“人工生物膜”，易被机体消化分解。胆固醇具有调节膜流动性的作用，故可称为脂质体的“流动性缓冲剂”。磷脂包括天然的卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂如二棕榈酰-DL-磷脂酰胆碱等。磷脂双层构成一个封闭小室，内部包含水溶液，小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双室形成泡囊又被水相介质分开。脂质体可以是单层磷脂双层形成泡囊称为单室脂质体,（二） 脂质体,脂质体 (liposome) 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体
7、。具有类细胞膜结构，在体内可被网状内皮系统视为异物识别、吞噬，主要分布在肝脾、肺和骨髓等组织器官，从而提高药物的治疗指数。,1亲油基团2亲油基团3类脂质双分子层4脂溶性药物5水溶性药物,1类脂质双分子层（三层）2水膜,2脂质体的特点 脂质体是一种药物载体，既可包封脂溶性药物，也可包封水溶性药物，药物被脂质体包封后其主要特点如下：,（1）靶向性 载药脂质体进人体内可被巨噬细胞作为外界异物而吞噬，主要被单核巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，形成肝、脾等网状内皮系统的被动靶向性。脂质体可用于治疗肝肿瘤和防止肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核巨噬细胞系统疾病。如抗肝利什曼原虫药锑酸葡胺被脂
8、质体包封后，药物在肝中的浓度提高 200700 倍。脂质体经肌肉、皮下或腹腔注射后，可首先进入局部淋巴结中。,（2）细胞亲和性与组织相容性 因脂质体是类似生物膜结构的泡囊，对正常细胞和组织无损害和抑制作用，有细胞亲和性与组织相容性，并可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶细胞、靶组织渗透，脂质体也可通过融合进入细胞内，经溶酶体消化释放药物。如将抗结核药物包封于脂质体中，可将药物载人细胞内杀死结核菌，提高疗效。,（3）缓释作用 将药物包封成脂质体，可减少肾排泄和代谢，延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，从而延长了药物的作用时间。如按6mg/kg剂量静注阿霉素和阿霉素脂质体，两者
9、载体内过程均符合三室模型，两者的消除半衰期分别为17.3h和69.3h.,（4）降低药物毒性 药物被脂质体包封后，有效地在肝、脾和骨髓等单核巨噬细胞较丰富的器官中浓集。将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药包封脂质体后，可明显降低药物的毒性。如两性霉素 B，它对多数哺乳动物的毒性较大，制成两性霉素 B 脂质体，可使其毒性大大降低，而不影响抗真菌活性。,（5）提高药物稳定性 一些不稳定的药物被脂质体包封后，可受到脂质体双层膜的保护。如青霉素G盐对酸不稳定，口服易被胃酸破坏，制成脂质体则可提高其稳定性和口服吸收的效果。,3脂质体的制备 （1）注入法 （2）薄膜分散法 （3）超声波分散法
10、（4）逆相蒸发法 （5）冷冻干燥法,4脂质体作为药物载体的应用,（1）抗肿瘤药物载体 利用脂质体的靶向性，可提高抗癌药物的选择性，降低化疗药物的毒副作用，提高化疗药物的治疗指数。同时脂质体能够增加药物与癌细胞的亲和力，克服或延缓耐药性，增加癌细胞对药物的摄人量，降低用药剂量，提高疗效。,（3）抗菌药物载体 将抗生素包封于脂质体，利用其与细胞膜的特异性亲和力，可提高抗菌作用。如将庆大霉素制成脂质体后能显著提高肺炎模型小鼠体内血药浓度，对肺炎球菌的抑制作用明显高于游离药物组，提高小鼠存活率。,（2）抗寄生虫药物载体 脂质体具有被动靶向性，静脉注射后，可迅速被网状内皮细胞摄取，达到治疗相关疾病的目的
11、。例如利什曼病和疟疾是由于某种寄生虫侵人网状内皮系统所引起的疾病。,（4）激素类药物载体 脂质体包封抗炎甾体激素后，可使药物与血浆蛋白的结合率下降，血浆中游离药物浓度增大；脂质体将药物浓集在炎症部位，通过吞噬和融合作用释放药物，使药物在低剂量下达到治疗作用，降低剂量，减少了激素的毒副作用。,（三）纳米粒,纳米粒 (nanopartices) 包括纳米囊和纳米球。纳米囊属药厍膜壳型，纳米球属基质骨架型。它们均是由高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在1 01 000nm 范围内，可分散在水中形成近似胶体的溶液。药物制成纳米囊或纳米球后，具有缓释、靶向、提高药物稳定性、提高疗效和降低毒副作用等特点
12、。注射纳米粒，不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓。纳米粒亦可由细胞内或细胞间穿过内皮壁到达靶部位，有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。,纳米囊和纳米球的制备方法有乳化聚合法、天然高分子法、液中干燥法和自动乳化溶剂扩散法等。,理想微球应为大小均匀的球形，分散性好，互不粘连。微球的制备有： （1）加热固化法 （2）交联剂固化法 （3）溶剂蒸发法 （4）凝聚法,（四） 微 球 微球 (microsphere) 系指药物溶解或分散在高分子材料中形成的微小球状实体，亦称基质型骨架微粒。药物制成微球后具有缓释长效和靶向作用。靶向微球的多数是生物降解材料，如蛋白类 ( 明胶、白蛋白等
13、 ) 、糖类 ( 琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等 ) 、聚酯类 ( 如聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等 ) ；此外，少数非生物降解材料如聚丙烯也用作微球载体。,三、主动靶向制剂,（一）修饰的药物载体 药物载体经修饰后可将疏水表面由亲水表面代替，就可以减少或避免单核巨噬细胞系统的吞噬作用，有利于靶向于肝脾以外的缺少单核巨噬细胞系统的组织，又称为反向靶向。利用抗体修饰，可制成定位于细胞表面抗原的免疫靶向制剂。,1修饰性脂质体 （1）长循环脂质体 脂质体的表面经适当修饰后，可避免单核巨噬细胞系统的吞噬，减少了载药脂质体脂膜与血浆蛋白的相互作用，延长了药物在体内的循环时间，称为长循环脂质体。可用PEG修饰
14、，可降低被巨噬细胞识别和吞噬的可能性，从而延长在循环系统的滞留时间，有利于肝脾以外的组织或器官的靶向性。如将配体或抗体结合在PEG的末端，则既可保留场循环，又可保持对靶体的识别。,（2）免疫脂质体 在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提高脂质体的专一靶向性。免疫脂质体可以提高人体免疫功能，加快免疫应答，增强脂质体结合与靶细胞释药的能力，同时具有载药量大、体内滞留时间长的特点。,（3）糖基修饰的脂质体 不同糖基结合在脂质体表面，在体内可产生不同的分布。半乳糖基脂质体可被肝实质细胞摄取，氨基甘露糖的衍生物能集中分布于肺内。,2修饰的纳米乳 修饰后的纳米乳表面性质改变，在循
15、环系统中存在的时间延长，药物在炎症部位的浓度提高。,3修饰的微球 用聚合物将抗原或抗体吸附或交连形成的微球，称免疫微球。可用于抗癌药的靶向治疗，也可用于标志和分离细胞作诊断和治疗，亦可使免疫微球带上磁性提高靶向性和专一性，还可用免疫球蛋白处理红细胞得免疫红细胞，它使体内免疫反应很小的、靶向于肝脾的免疫载体。,（二）前体药物和药物大分子复合物,1前体药物 系指活性药物衍生而成的惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。 前体药物在特定的靶向部位再生为母体药物的基本条件是：使前体药物转化的反应物或酶仅在靶部位才存在或表现出活性；前体药物能同药物的受体充分接触；酶需
16、有足够的量以产生足够量的活性药物；产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。,4修饰的纳米球 包括聚乙二醇修饰的纳米球与免疫纳米球。经聚乙二醇修饰的纳米球的药物半衰期延长，在病变部位的分布量增多，并随着时间增加而增加，对病变部位的抑制作用增强。,（2）脑部靶向前体药物 脑部靶向释药对治疗脑部疾病意义较大。因为只有强脂溶性药物可通过血脑屏障，而强脂溶性药物对其它组织的分配系数也很高，从而引起明显的毒副作用。因此必须采取一定的措施，让药物仅在脑部发挥作用。如口服多巴胺的前体药物L-多巴：进入脑部纹状体的L-多巴经再生而发挥治疗作用，但进入外围组织的多巴再生后会引起许多不良反应。可用抑制剂如芳香氨基脱羧酶-卡比多巴抑制进入外围组织L-多巴的再生，使不良反应降低。由于卡比多巴不能进入脑组织，因而不碍L-多巴在脑组织的再生。,常用的前体药物类型有：抗癌的前体药物；脑部靶向前体药物；结肠靶向前体药物。 （1）抗癌的前体药物 某些抗癌药制成磷酸酯或酰
