《药剂学 教学课件 ppt 作者 常忆凌 主编 第22章新技术第二节》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药剂学 教学课件 ppt 作者 常忆凌 主编 第22章新技术第二节（27页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第二节 包合技术,一、包合技术的概念 （一）包合技术定义 包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。具有包合作用的外层分子称为主分子 ，被包合到主分子空间中的小分子物质称为客分子。主分子必须具有较大的空穴结构，客分子与主分子的空穴形状与大小要相适应，从而使主分子能足以将客分子容纳在内，形成分子囊。,（二）包合技术特点,药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释药速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒负作用等。 主分子与客分子进行包合时，相互
2、之间一般不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等作用。包合作用主要是一种弱的相互作用，如范德华力、氢键和偶极子间引力等，通常是几种力的协同作用。,（三）包合技术分类,包合物按主分子的构成可分为单分子包合物、多分子包合物和大分子包合物三种： 1 单分子包合物是由单一的主分子与单一的客分子包合而成。即单个分子的一个空洞包含一个客分子，如具有管状空洞的包合辅料环糊精。,2多分子包合物是数个主分子以氢键连接，按照一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中形成包合物。包合辅料有硫脲、尿素、去氧胆酸等。,3大分子包合物 天然或人工大分子化合物可形成多孔结构，能容纳一定大小的分子。常见的有葡萄糖
3、凝胶、纤维素、蛋白质等。,包合物按主分子形成空穴的几何形状又可分为管状包合物、笼状包合物和层状包合物。管状包合物是由一种分子构成管形或筒形结构。另一种分子填充其中而成。管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、环糊精等均形成管状包合物。笼状包合物是客分子进入主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合，重要的有对苯二酚包合物和邻百里酸三交酯包合物。,（四）包合材料 包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料，通常可用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料。制剂中目前常用的是环糊精及其衍生物，因而常称为环糊精包合物。,二、环糊精及其衍生物包合物 （一）环糊精,环糊精（cyclodextri
4、n,CYD）环糊精系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由 612 个 D-葡萄糖分子以 1，4 -糖苷键连接的环状低聚糖化合物。为水溶性的非还原性白色结晶状粉末，结构为中空圆筒形，对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。常见 、 三种，分别由 6、7、 8 个葡萄糖分子构成。三种 CYD 中以-CYD 最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大，温度为 25时， 100ml 水中的溶解度为 18.5g 。,由于 CYD 是环状中空圆筒形结构，呈现一系列特殊性质，可与某些小分子药物形成包合物。,（二）环糊精衍生物 天然 -环糊
5、精的溶解度低，应用中产生毒副作用，尤其是不能注射给药。这些缺点限制了它在药剂学领域的应用。目前，已制备出一系列水溶性程度不同的环糊精衍生物，如二甲基- 环糊精、羟丙基- 环糊精等，这些环糊精衍生物具有较高的水溶性和安全性，尤其是后者，具有毒性低，溶血性小的特点，可作为注射给药的载体。,1二甲基- 环糊精（DM- CYD） 本品为亲水性环糊精衍生物，既可溶于水，又可以溶解于有机溶媒中。 在 25水中溶解度可达到 570gL。对脂溶性药物如维生素 A、D、E 的包合作用增强，形成包合物在水中有良好的溶解度和稳定性，为进一步开发新剂型和提高生物利用度提供有利条件。但刺激性较大，不能用于注射与粘膜。,
6、2、2-羟丙基-环糊精（2HP- CYD） 本品极易溶于水，溶解度可达到750gL。是难溶性药物较理想的增溶剂，冷冻干燥粉末可直接压片。溶血性低，安全性好，可静脉给药；20%，40%，50%（gmL）的2HP- CYD溶液，对皮肤、眼睛、肌肉均无刺激。,（三）环糊精及其衍生物包合作用的特点 1药物与环糊精的组成和包合作用 CYD 所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物包入单分子空穴内，而不是在材料晶格中嵌人药物。,单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使其溶剂化比较完全，形成稳定的单分子包合物。大多数 CYD 与药物可以达到摩尔比1:1包合，若 CYD 用量少，药物包合不完全；若
7、CYD 用量偏多，包合物的含药量低。,2包合时对药物的要求 无机药物大多不宜用 CYD 包合。有机药物应符合下列条件之一：药物分子的原子数应大于 5 ；具有稠环结构的有机药物，其稠环数应小于 5 ；药物分子量在 100400 之间；水中溶解度小于 10g /L，熔点低于 250。,3药物的极性或缔合作用影响包合作用 由于 CYD 空穴内为疏水区，非极性药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大；疏水性药物易被包合，非解离型的比解离型的药物易被包合。自身可缔合的药物往往先发生解缔合，再嵌入到CYD空穴内。,4包合作用具有竞争性 包合物在水溶液中
8、与药物呈平衡状态，如加入其他适当的药物或有机溶剂时，可将原包合物中的药物取代出来。,三、环糊精包合物的制备 1饱和水溶液法 亦可称重结晶法或共沉淀法。将 CYD 配成饱和溶液，加入药物（难溶性药物可用少量有机溶剂如丙酮或异丙醇等溶解)混合 30 分钟以上，使药物与 CYD 起包合作用形成包合物，且可定量 ( 主客分子以固定摩尔比 ) 地将包合物分离出来。水中溶解度大的药物，可加入某些有机溶剂，促使包合物析出。将析出的包合物过滤，用适当的溶剂洗净、干燥即得。,例：吲哚美辛-CYD包合物的制备 称取吲哚美辛1.25g加25ml乙醇，微温使溶解，滴入75的-CYD饱和水溶液500ml，搅拌30min
9、，停止加热再搅拌5h，得白色沉淀，室温静置12h，滤过，将沉淀在60干燥，过80目筛，经P2O5真空干燥，即得包合率在98%以上的包合物。,2研磨法 取 - CYD加入 25 倍量的水中混合，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨至糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，再干燥，即得。,例：维A酸-CYD包合物的制备 由于维A酸易被氧化，制成包合物可提高其稳定性。将维A酸与-CYD按摩尔比1：5称量，将-CYD在50水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维A酸用适量乙醚溶解后加入到上述糊状液中，充分研磨，乙醚挥发，将变成的半固体物，将半固体物置于遮光的干燥器中减压干燥数日，即得维A
10、酸-CYD包合物。,3冷冻干燥法 如果制成的包合物易溶于水、不易析出结晶，且在干燥过程中药物易分解变色，可用冷冻干燥法制备包合物。所得成品疏松，溶解度好，可制成粉针剂。,例：盐酸异丙嗪（PMH）-CYD包合物的制备 盐酸异丙嗪（PMH）易被氧化，故可用此法制成包合物。将PMH与-CYD按摩尔比1：1称量，-CYD用60以上的热水溶解，加入PMH搅拌0.5h，冰箱冷却过夜再冷冻干燥，用氯仿洗去未包入的PMH，最后除去残留氯仿，得白色包合物粉末，内含PMH28.1%2.1%，包合率为95.64%。经影响因素试验（如光照、高温、高湿度等）和加速试验，均比原药PMH的稳定性提高。,4喷雾干燥法 此法适用于难溶性、疏水性药物。如用地西泮与-CYD用喷雾干燥法制得的包合物中，地西泮的溶解度和生物利用度都得到了提高。 对于同一药物，选择的方法不同，条件不同，所得包合物的收率与包合率也不相同。在制备包合物时，一般根据药物性质来选择适宜的制备方法。,the end,
